近日，Dragonfly Therapeutics公司与默沙东（MSD）公司达成了协议，将投入6．95亿美元来支持TriNKET研发的实体瘤癌症免疫疗法进行开发和市场推广。

TriNKET（Tri－specific NK cell Engagement Therapies）是Dragonfly公司独有的技术平台，该技术可以通过对自然杀伤（NK）细胞的控制和调节，来增强肿瘤免疫疗法的适用范围与疗效。

伴随着这次协议，改造免疫细胞以治疗癌症的NK细胞疗法再次进入大众视野。

NK细胞疗法治疗癌症的原理

人体免疫防线的建立，一般都需要致敏原预先致敏，机体采能够根据变化建立相应的防御机制来抵御下一次的致敏原入侵。而NK细胞则是一种不需要抗原预先致敏的先天免疫因子，它能够运用自身的“细胞毒性”来快速地对抗癌症或其他病毒细胞。当NK细胞在遇到明显高于正常浓度的白细胞抗原（HLA）情况下，能够自我调节细胞毒性，这也是癌症免疫疗法中的理想情况。大多数NK细胞存在于肝脏、脾脏、外周血和骨髓中，淋巴结中相对较少。

当人体内产生大量肿瘤细胞时，HLA类蛋白会向NK细胞传递抑制信号，阻断NK细胞的毒性表达过程，最终导致NK细胞无法参与到抵御癌细胞的过程中来。而NK细胞疗法就是指通过控制细胞表面的信号传导，组织抑制信号的输出，使NK细胞激活其细胞毒性，进而直接杀死肿瘤细胞。NK细胞可以通过分泌含穿孔素和颗粒酶，表达TNF家族因子来杀死肿瘤细胞，比如FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），两者通过各自受体的相互作用诱导肿瘤凋亡。此外，依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）是通过与Fc受体CD16来调节的，这可以触发NK细胞脱粒以对抗膜抗体靶细胞。

TriNKET技术对NK细胞疗法的改进

NK细胞广泛地细胞毒性和快速地杀伤力使其可以被应用在肿瘤的过继治疗中，NK细胞可以通过通过其细胞毒性对抗多种恶性肿瘤，包括白血病，多发性骨髓瘤以及神经母细胞瘤，胃癌，结肠癌等一些固体肿瘤。然而，并不是所有的肿瘤面对NK细胞都能得到满意的治疗效果，它们自有其抵御机制。比如说一些白血病或者淋巴瘤细胞能够通过维持HLA蛋白的高表达，来避免自己被NK细胞攻击。

针对这种现象，Dragonfly公司的TriNKET技术可以直接连接NK细胞与肿瘤细胞表面的蛋白，从而减轻癌细胞对NK细胞的抵御机制，同时激活NK细胞的活性，使其直接攻击肿瘤细胞或者是让NK细胞协助T细胞和B细胞进行抗癌免疫反应。

NK细胞疗法目前面临的问题

目前NK细胞疗法所面临的主要问题是因为它迁移和渗透肿瘤的能力还不确定，这和NK细胞在体内的持续性时间有限有一定的关系，持续时间较短，虽然保证了它的安全性，但同时也限制了它的疗效。此外，对NK细胞的基因改良技术还未完全成熟。

然而，随着医疗科技的发展，有关病毒性传导和电穿孔的技术的提升，又为NK细胞的基因修饰提供了新的思路。目前最大的挑战应该是很难找到合适的免疫靶抗原。理想的免疫靶抗原应该是能被所用肿瘤细胞表达的而正常组织不表达或极少表达的，这样才会使其仅仅针对于肿瘤细胞发生作用。

NK细胞疗法未来主要的发展方向

为来NK细胞的发展将主要集中于提高肿瘤治疗的特异性，重点主要在于利用NK细胞固有的能力，针对肿瘤微环境，抑制或敲除免疫监管点。此外，基因编辑技术将会被引入到过继治疗中来，如CRISPR／Cas9和转录激活因子样效应核酸酶（TALEN），也将被用于在NK细胞的改造中。

尽管现在还存在许多问题， 但NK细胞有望成为一种新的治疗难治性恶性肿瘤的细胞免疫疗法。值得注意的是，NK细胞可以产生一个现成的产品，可作为治疗患者的同一性质产品，消除那些个性化和特定病人治疗物的需要。 NK细胞介导的细胞毒性能更通过表达CAR更有效地直接对难治性肿瘤，这可能有助于癌症治疗的新范式的转变。