BACKGROUND INTRODUCTION

II型糖尿病是一种代谢性疾病，主要表现为胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受等，据国际糖尿病联盟统计，2015年，全球有4．15亿的糖尿病患者，预估到2035年，该数据将可能达到5．92亿。

目前，II型糖尿病的治疗方法主要为药物辅助饮食及锻炼，而市售的降糖药如二甲双胍、格列本脲和阿卡波糖等均具有一定程度的副作用，因此，天然来源、副作用小的降糖药物有望为II型糖尿病开辟新的市场。

乌腺金丝桃（H． attenuatum Choisy）为一种多年生草本植物，又名稳心草，广泛分布于中国黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、陕西、山东、江苏等地。民间以干燥全草入药，具有止血、镇痛、催乳、抗心律失常等功效。但其对糖尿病的作用尚并不十分清楚。

肠道菌群，作为人体基本组成部位之一，目前已被认为是调节人体健康的“第二大基因”。肠道菌群紊乱对机体的代谢有很大影响，据现有研究报道，肠道菌群失调会对II型糖尿病产生很大的影响。H． attenuatum Choisy是否可通过影响肠道菌群从而改善糖尿病也仍是个谜。

基于上述背景，本研究室通过建立II型糖尿病小鼠模型研究了H． attenuatum Choisy对II型糖尿病的治疗作用，并研究了H． attenuatum Choisy提取物的降糖机制及其对II型糖尿病小鼠的肠道菌群的影响。该研究结果已于近期发表在国际知名期刊《Journal of Functional Foods》（IF＝3．47；食品科技1区、工程技术2区）上。（Jin DX， et al．， Hypoglycemic effect of Hypericum attenuatum Choisy extracts on type 2 diabetes by regulating glucolipid metabolism and modulating gut microbiota． Journal of Functional Foods， 2019，52， 479－491）

ABSTRACT

该研究首先通过高脂饮食＋大剂量注射STZ的办法建立T2DM小鼠模型，分别给予T2DM小鼠不同剂量（低（100 mg／kg／day）、中（200 mg／kg／day）、高（300 mg／kg／day））的H． attenuatum Choisy提取物，并观察II型糖尿病小鼠的体重、饮食量、空腹血糖等指标的变化情况。结果发现，H． attenuatum Choisy提取物可改善T2DM引起的小鼠体重（BW）、空腹血糖（FBG）、口服葡萄糖耐量（OGTT）、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）等的升高。

通过检测糖脂代谢相关基因如（PEPCK、G6Pase、GS、HMGCR、CYP7A1）等的表达，研究发现H． attenuatum Choisy提取物处理可通过增加糖原合成、减少糖异生等途径增加T2DM小鼠的葡萄糖摄取及利用效率。为明确H． attenuatum Choisy改善T2DM小鼠胰岛素抵抗的作用机制，我们检测了胰岛素信号通路的胰岛素受体底物（IRS－1）的表达变化，结果发现H． attenuatum Choisy提取物可促进T2DM小鼠肝脏中IRS－1的磷酸化，我们继续检测了胰岛素信号中IRS－1的下游因子PI3K以及PI3K的下游调节因子AKT，结果表明，H． attenuatum Choisy提取物能激活PI3K－AKT通路，并进一步激活肝脏组织中糖原合成酶激酶－3（GSK－3β）的磷酸化，从而达到促进糖原合成的结果。通过HE染色各组小鼠的肝脏及胰腺组织，结果发现T2DM小鼠胰腺中胰岛β细胞排列不规则，轮廓不清晰，胰岛固缩，并伴随胰岛细胞空泡变性，而H． attenuatum Choisy提取物可改善T2DM小鼠的胰腺组织损伤；肝脏组织HE染色结果发现，T2DM小鼠肝脏中出现肝细胞空泡变性、水肿乃至肝细胞坏死，同时伴随有大量炎细胞浸润；然而，H． attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肝脏表现出趋于正常的肝脏组织形态。

由于T2DM常伴随一系列症状如β细胞功能紊乱、慢性炎症及线粒体氧化压力等，而前期HE染色发现T2DM小鼠肝脏表现出明显的炎细胞浸润，我们检测了T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中促炎因子（包括TNF－α、IL－6、IL－1β）的表达，结果发现T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中均出现促炎因子的表达增加，而H． attenuatum Choisy提取物可降低T2DM小鼠肝脏及脂肪组织中促炎因子的表达。

接着，为确定H． attenuatum Choisy提取物是否影响了T2DM小鼠的肠道菌群，从而对其降糖起到一定辅助作用，我们对各组小鼠的小肠及大肠中的肠道内容物进行了16S rDNA测序，结果发现，H． attenuatum Choisy提取物对T2DM小鼠肠道菌群产生了一定影响，H． attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肠道中一些菌群（如Lactobacillales、Bifidobacteriales等）丰度的增加可能对其改善T2DM起到一定的作用。

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群的主要代谢产物之一，对维持宿主健康发挥重要作用。有研究表明，T2DM的发生与粪便中产SCFAs菌的减少密切相关，为进一步确定H． attenuatum Choisy提取物是否对肠道菌群代谢物产生影响，我们检测了肠道内容物中SCFAs的含量变化。结果发现，H． attenuatum Choisy提取物可改善T2DM引起的SCFAs（包括乙酸、丙酸、丁酸、缬草酸）的减少。SCFAs可使肠道内环境pH降低，而酸化的肠道内环境可限制一些致病菌的生长，这可能是T2DM组小鼠和H． attenuatum Choisy提取物处理组小鼠肠道菌群不同的一个关键原因。此外，SCFAs（如乙酸、丁酸）的含量多少可能与小肠中胰高血糖素样肽（GLP－1）的表达呈正相关，因此，H． attenuatum Choisy提取物对T2DM小鼠肠道菌群乃至其代谢物的影响均可能对T2DM产生一定的缓解作用。

总之，本研究为H． attenuatum Choisy治疗糖尿病提供重要的理论依据，为提高H． attenuatum Choisy的应用价值奠定坚实的基础。