20世纪60年代初，mRNA首次被发现；70年代，科学家通过脂质体将mRNA递送到细胞中；90年代，由于RNA递送技术足够成熟，可以支持基于mRNA的疫苗和癌症免疫治疗的临床前研究。

此后，mRNA疗法开始显示出预防和治疗广泛疾病（包括血友病、心肌梗塞、艾滋病和多种癌症）的潜力。以Moderna、BioNTech和CurVac为首的多家公司使用mRNA去激发免疫反应， 开发mRNA疫苗， 为疫苗开发提供了一条独特而富有创造性的途径。mRNA技术正普遍受到投资者和国际制药巨头的青睐。

太仓美诺恒康生物技术有限公司（简称“美诺恒康”）成立于2013年，以外包服务起家。随着肿瘤疫苗成为生物技术领域的新晋宠儿，美诺恒康转战肿瘤疫苗领域，着手研发mRNA肿瘤疫苗。短短1年多，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗便完成了概念验证（Proof of Concept）。

在临床前动物药效学实验中，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗在胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域取得了良好的肿瘤抑制生长效果。

厚积薄发 从外包服务到自主研发

1986年，美诺恒康的创始人兼总经理吴晨衍从厦门大学生物化学专业毕业，1992年，他获得了中科院上海生化所硕士学位。1993年，吴晨衍前往美国深造，并于1998年在纽约州立大学布法罗分校获得博士学位。

在哈佛大学从事博士后研究1年之后，他于1999年加入辉瑞 （Pfizer），分别在美国加利福尼亚州、密执根州和英国的研发中心工作达11年之久。作为辉瑞的资深首席科学家，吴晨衍博士负责新药研发，非常熟悉新药开发流程，在分子克隆、细胞生物学、药物筛选、动物药效学实验等方面有着非常丰富的经验。

2010年底，吴晨衍博士回国，2年之后，创立了美诺恒康，开展重组蛋白和重组抗体的表达外包服务。谈及为何从事外包服务，吴晨衍博士说道：“创业之时，主要考虑到企业需要有自我造血机能，提高公司的自我生存能力。此外，进行外包服务的同时可以建立分子生物学和细胞生物学实验室，组建重组抗体和蛋白哺乳动物细胞高效表达平台，培训员工，为将来自主研发新药创造条件。”

美诺恒康的实验室面积达400多平米，可进行DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组蛋白和重组抗体表达纯化等诸多工作。在进行外包服务期间，美诺恒康与不少大客户开展了广泛而深入的合作，公司具备了自我造血机能，实现了收支平衡。然而，吴晨衍博士一直在思考转型之路：“外包服务不能体现公司的价值，我们希望可以通过自主研发新药，将公司价值最大化。”

用mRNA制成的肿瘤疫苗既简单又有效，已经在临床研究中取得了很好的效果。2017年7月，《Nature》杂志报道了mRNA疫苗在临床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例；2018年，《Nature》将肿瘤疫苗研发视为“2018年生物医学技术突破之一”。吴晨衍博士表示：“随着研究热点从PD－1抗体转向mRNA肿瘤疫苗，公司转型研发mRNA肿瘤疫苗是大势所趋。”

2018年初，美诺恒康停止外包服务，开始集中精力，潜心研发mRNA肿瘤疫苗。得益于过去5年的积累，美诺恒康的实验平台已经非常完善，员工也积累了十分丰富的研发经验， 这使得公司的mRNA肿瘤疫苗研发工作得以快速推进。仅仅1年多的时间，公司就完成了概念验证。

从肿瘤相关抗原寻找靶点 研发通用治疗型疫苗

mRNA疫苗比传统疫苗更安全。由于mRNA是在细胞质起作用，不需要运送穿越难以逾越的细胞核膜，因此mRNA疫苗不会整合进入靶细胞的基因组，也就不存在诱发癌症的风险。

另外，mRNA在体内会经历一个自然的降解过程，安全性便有了更好的保障。mRNA疫苗可以快速制备。通常生产一种传统流感疫苗需要至少5到6个月的时间，而mRNA疫苗可以实现标准化生产，在10天内就可以生产出所需疫苗。

免疫原性方面，mRNA疫苗能够诱导B细胞和T细胞免疫应答，能引起免疫记忆效果，可以传递更多有效抗原，一次表达多个抗原，这是传统疫苗所无法比拟的。

与Moderna和BioNTech开发的个性化疫苗不同，美诺恒康是从肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。吴晨衍博士指出，个性化疫苗的制备周期较长，通常需要3到6个月；个性化疫苗设计出来的Epitope（表位抗原）没有经过实验验证， 有30％至50％几率没有疗效；基因突变的发生频率在黑色素瘤中比较高，找到黑色素瘤专一的新生抗原可能性较大，然而大多数癌症基因突变发生频率较低，找到癌症专一的新生抗原可能性比较小；此外，个性化疫苗价格昂贵，这也是它的最大缺点。

吴晨衍博士说：“基于个性化疫苗的以上缺点，美诺恒康决定研发通用治疗型疫苗，为癌症患者提供性价比较高的mRNA肿瘤疫苗。”

研发mRNA肿瘤疫苗的第一步是确定靶点。“选择肿瘤靶点的时候，我们尽可能把在多数癌症种类中出现频率高的靶点考虑进去，使肿瘤疫苗的治疗覆盖面更广。”吴晨衍博士指出。

美诺恒康选定了三个癌症基因靶点，覆盖了33种癌症种类中的28种，一旦研发成功，这种疫苗可以适用多个癌症种类，有着良好的市场效益。确定靶点之后，下一步是通过电脑软件设计表位抗原。

最终，美诺恒康根据每个靶点设计了9个表位抗原。经过筛选，公司最终选定了16个表位抗原，分别克隆到2个载体，进行进一步评估。

在直肠癌动物试验模型中，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗显示出了非常优异的肿瘤抑制效果，能够让肿瘤体积彻底归零。经过疫苗处理后，19只老鼠中，有13只老鼠肿瘤体积缩小归零，占比达到68％。

肿瘤体积归零小鼠在第49天左右前腿分别重新接种CT26 和 Gene3－CT26 癌细胞，在未加任何处理的情况下这些肿瘤归零小鼠不会结瘤，具有很好的抗肿瘤疗效，表明有记忆性T细胞存在。

在第77天重新接种肝癌细胞H22，在第94天TGI达到92．2％，表明疫苗具有长期抗肿瘤免疫保护效果，针对肝癌也有很好的疗效。

此外，mRNA肿瘤疫苗在胰腺癌动物模型中也显示出肿瘤生长抑制疗效。在第一次实验中，吴晨衍博士发现：美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗的肿瘤生长抑制率达到了41％，并且没有明显的副作用；而阳性化疗药物顺铂的肿瘤生长抑制率虽达到55％，但副作用十分明显。

胰腺癌被称为“癌症之王”，目前尚没有大分子或是小分子药物被证明能够有效抑制胰腺癌。美诺恒康正在修改实验方案，希望使mRNA肿瘤疫苗对胰腺癌有更好的抑制效果。如果研发成功，mRNA肿瘤疫苗的价值将十分可观。

目前，美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗正在申请中国专利，以推动产品尽快进行市场转化。

寻找融资 推进下一步研发

吴晨衍指出：“过去7年，投资机构对PD－1和PD－L1抗体等研究热点的投资都得到了不错的回报。毫无疑问，mRNA肿瘤疫苗是制药行业新的投资热点。”美诺恒康正在寻求3000万元融资，以推进下一步的研发工作。

美诺恒康计划将融资所得资金用于新建GMP实验室，制备mRNA疫苗，并将脂肪纳米颗粒（Lipid Nano Particle，LNP）制备工作外包出去（公司正在与专利公司讨论专利授权，并与具备大规模LNP生产能力同时又有GMP资质的欧美公司洽谈外包事宜）。公司还计划将这笔资金用于开展动物药效学实验，以及用大鼠、猴子进行安全评估。

“如果融资顺利，美诺恒康将在完成融资后的1至2年内完成LNP专利授权和生产、毒理实验、药效学实验等临床申报前的工作。”吴晨衍博士说，“临床申报前的相关工作完成后，美诺恒康计划在中国和美国同时提交IND申请”。

吴晨衍博士指出，目前有许多可用的靶点尚未开发出来，一旦开发成功，mRNA癌症疫苗的治疗效果将会更为显著，更多的癌症患者可以得到更好的救治。“在未来的2到3年内，美诺恒康会选择新的肿瘤相关抗原作为靶点，扩大公司产品研发管线。”

文 ｜ 焦艳丽

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