AMPK/MRTF-A信号调节成纤维细胞活化和肾纤维化进程

2019-09-26 09:08

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

人体及动物体组织和器官的损伤会触发细胞和分子水平的反应，最终导致组织纤维化。细胞外基质（ECM）的动态沉积和吸收不足会促进组织纤维化和器官功能的慢性丧失。肾纤维化是一种主要的纤维化疾病，是慢性肾脏疾病的标志。肾间质纤维化的特征在于成纤维细胞活化以及ECM的过度产生和沉积，这导致肾实质破坏和肾功能逐渐丧失至终末期肾病。

AMPK是细胞能量状态和环境压力的保守传感器，并通过磷酸化调节多种酶的活性。AMPK是含有催化（α）亚基和两个调节（β和γ）亚基的异三聚体复合物。除调节能量稳态和代谢外，AMPK在蛋白质合成、细胞生长、凋亡、细胞分化、肌动蛋白细胞骨架重组和基因转录中也起着重要作用。最近的研究表明AMPKα1参与了肾纤维化的发展。然而，AMPK如何调节肾纤维化的发展尚不清楚。

德克萨斯州休斯敦贝勒医学院Yuguo Wang等人在2018年在《Kidney Int》（IF＝8．3，医学1区）发表了题为“AMP－activated protein kinase／myocardin－related transcription factor－A signaling regulates fibroblast activation and renal fibrosis ”的文章。本文研究表明，在肾脏中，AMPKα1诱导了肾纤维化的过程，而靶向破坏AMPKα1抑制了成纤维细胞的活化并减弱了肾纤维化的发展。此外，本文证明AMPKα1直接磷酸化cofilin，从而导致肌动蛋白细胞骨架重组和心肌相关转录因子－A的核易位，从而导致成纤维细胞活化和组织纤维化。

所用到的主要方法

METHODS

1．免疫共沉淀

2．免疫组化

3．免疫荧光

文章主要内容摘要

ABSTRACT

慢性肾脏疾病是死亡的主要原因，而肾纤维化是导致该疾病进展的常见途径。尽管活化的成纤维细胞负责细胞外基质的产生和肾脏纤维化的发展，但成纤维细胞活化的分子机制尚未完全了解。本文检查了AMPK在成纤维细胞活化和肾纤维化发展中的功能作用。在肾脏的肾纤维化发展过程中，AMPKα1被活化。在单侧输尿管阻塞或局部缺血－再灌注损伤后，特异性敲除AMPKα1的小鼠表现出较少的成肌纤维细胞、较少的纤维化和较少的肾脏细胞外基质蛋白沉积。从机理上讲，AMPKα1直接磷酸化cofilin，致使细胞骨架重塑和心肌相关转录因子－A入核，从而导致成纤维细胞活化和细胞外基质蛋白的产生增多。因此，AMPK可能是通过调节细胞骨架动力学和心肌相关转录因子－A核易位来诱导成纤维细胞活化，是肾纤维化的关键调节蛋白。综上所述，AMPK可能成为纤维化性肾脏疾病的新型治疗靶点。