mTORC1通过SOD1的可逆磷酸化，调节真核细胞对营养条件的反应

2019-10-18 09:02

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

营养物质不仅是促进细胞生物合成和能量生成的有机物，还是控制与细胞生长和代谢相关的关键化学信号。同时，营养物质极大地影响细胞内活性氧（ROS）水平，又因ROS在正常生理与疾病病理中的重要作用，因此，探索细胞如何协调营养物质来介导的生长和ROS稳态平衡的机制是一个生物学上的重要问题。

众所周知，雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）是细胞感应外界营养条件并调控生长信号通路的关键因子。已有研究报道：超氧化物歧化酶1（SOD1）是mTORC1的下游靶蛋白，且该机制在进化上高度保守。mTORC1通过磷酸化酵母中的S39和人类中的T40氨基酸位点来调节SOD1的活性，以调控细胞的ROS水平并防止氧化性DNA损伤。

SOD1（和SOD2）是在线粒体呼吸过程中对抗超氧阴离子产生的关键，细胞可以凭此直接控制ROS水平，也是抵御氧化损伤的第一道防线。越来越多的证据表明：SOD1作为信号和呼吸等多种细胞过程的调节蛋白在癌症等人类疾病中发挥着重要作用。进一步的研究显示，SOD1的活化增强了细胞在缺血性微环境中的存活。

2017年，来自暨南大学附属第一医院，美国罗格斯大学与中山大学肿瘤防治中心的研究人员在国际顶级期刊《Molecular Cell》（IF＝14．714，分子生物学1区）发表了题为“SOD1 Phosphorylation by mTORC1 Couples Nutrient Sensing and Redox Regulation”的研究论文。该研究揭示了细胞如何根据外界营养条件来调节胞内ROS水平进而调控细胞存活、生长和增殖进程的重要机制。

所用到的主要方法

METHODS

1、蛋白表达纯化及western检测

2、免疫共沉淀法

3、二维凝胶电泳

4、DHE荧光探针检测活性氧

5、三维球体培养

6、异种移植瘤试验

文章主要内容摘要

ABSTRACT

营养物质不仅是促进生物能量和生物合成的有机化合物，也是控制生长和代谢的关键化学信号。营养物质极大地影响了活性氧（ROS）的产生，ROS在正常生理和疾病中起着至关重要的作用。营养信号如何与氧化还原调节整合是一个有趣但尚未完全清楚的问题。本研究报道了超氧化物歧化酶1（SOD1）是雷帕霉素复合物1（MTORC1）营养信号传递的机械靶标的保守组分。mTORC1通过在酵母中的S39和人类的T40处可逆的磷酸化来调节SOD1的活性，从而调节ROS水平并防止DNA氧化损伤。进一步研究表明，SOD1激活增强了肿瘤细胞在缺血肿瘤微环境中的存活及生长，且对化疗药物顺铂造成的损伤具有保护作用。总之，这些发现确定了一种保守的机制，通过这种机制，真核生物可以动态地调节氧化还原，以响应不断变化的营养条件。