2019年11月6日,PathAI宣布完成1500万美元B+轮融资,而今年4月也刚完成6000万美元B轮融资。本次融资由LabCorp领投,默克全球健康创新基金(Merck GHIF)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)跟投。此次融资资金将被用于扩大人工智能诊疗技术的临床应用,并加强公司团队的临床开发能力。PathAI将继续专注癌症治疗领域,为患者提供新的疗法。

PathAI成立于2016年,专注于开发AI驱动的病理学研究工具,利用人工智能改进癌症诊断技术。自成立以来,PathAI的获投总额已超过9000万美元。整个AI+病理在2019也迎来了投资热潮,截止11月,融资事件数已经达到14起,比2018年增加27%。

对于数字病理行业来说,11月6日或许是个黄道吉日。也是在这一天,AI+数字病理的代表企业Proscia的Concentriq Dx解决方案也通过了欧盟CE认证。

不仅如此,美国数字病理学初创公司Paige.AI旗下利用AI诊断癌症的平台在今年3月刚刚获得了FDA授予的“突破性设备”称号。

这一切都显示,数字病理在最近迎来了一个春天。动脉网也对这一领域的最新进展进行了整理。

从病理到数字病理,再到AI+数字病理

病理学被“现代医学之父”威廉·奥斯勒称为“医学之本”,而病理医生被认为是“医生的医生”。病理学的含金量自然不言而喻,其诊断的准确与否直接影响患者的健康和命运。

数字病理(Digital Pathology)是指将计算机和网络应用于病理学领域,将现代数字系统与传统光学放大装置有机结合的技术。它通过全自动显微镜或光学放大系统扫描采集得到高分辨数字图像,再应用计算机对得到的图像自动进行高精度多视野无缝隙拼接和处理,获得优质的可视化数据,以应用于病理学的各个领域。

图片来自《J Pathol Inform》

利用高通量的自动化数字病理扫描仪可以在明亮的视野或荧光条件下以与显微镜相当的放大倍数捕获整个玻璃载玻片,也可以使用专用的数字病理软件通过网络共享数字切片。自动化的图像分析工具也可用于协助组织切片内生物标志物表达的解释和定量。

数字病理的历史可以追溯到100年前,当时首次使用专用设备将显微镜下的图像捕获到胶片上。将显微镜图像传输到远程设备的电子病理也已经存在了将近50年——1965年,Prewitt和Mendelsohn将显微镜下的光学影像进行扫描,并以数字化方式重建出来。不过,当时的数字显微镜价格高达30万美元,且需要差不多一天的时间才能扫描完一张玻片,几乎不具有太多的实用性。

直到过去十年,随着全切片成像(WSI,Whole Slide Image)技术、软件接口及网络的进步,数字病理学才开始经历真正的数字化转变,被完全整合到病理学工作流程中。相较以往,数字病理为病理医生提供了清晰度更高、具有一致性且更易操作的图像,使他们能够快速通过远程参与评估和协作,从而提高效率和生产率。

全切片成像是数字病理中的重要一环。当前用于全切片成像数据管理的软件系统和方法来自上世纪九十年代,其最初的动机是分析、可视化及查询卫星遥测获得的超大规模数据。利用这一软件系统,由卫星采集的超大规模原始数据可与合适的地理空间区域关联,与空间有关的数据可加以汇总并可生成有用的数据。

在此背景下,当时还在马里兰大学帕克分校的Saltz博士带领的小组研发出活动数据存储库系统(ADR,Active Data Repository),可以优化存储,从而对超大规模的多维数据进行联合检索和处理。这项成果获得了美国国家科学基金会大挑战奖。

此时,杜克大学病理学主席Sal Pizzo正在考虑在解剖病理学中使用计算机来替代显微镜。在与Sal Pizzo讨论后,Saltz博士意识到这项用于处理地球遥测数据的技术也可以用于处理病理学中全切片成像生成的超大规模数据集。这也为接下来虚拟显微镜的研发奠定了基础。

1996年,Saltz博士开始虚拟显微镜的研究项目时,全切片扫描仪还没有问世。只能通过将显微镜扫描获得的成像一片片拼接起来。虽然James Bacus在1994年便开始设计全切片成像病理扫描仪,但直到1997年,他创立的BLI(Bacus Laboratoties Inc.)才发布了第一台全切片成像病理扫描仪。

2006年,奥林巴斯宣布收购BLI,将奥林巴斯在显微镜硬件上的专长与BLI赖以成名的全切片成像虚拟显微镜技术相结合,打造出了实验室急需的一站式成像方案。

另外一家值得一提的公司是InterScope Technologies,它在1998年由Michael Becich博士等人与匹兹堡大学医学中心合建。在多次并购后,最终在2007年被卡尔·蔡司收入囊中。

如今的全切片成像系统已经成为了光学器件、机器人和计算机的集大成者。这类设备通常包括带有一个或多个物镜的显微镜、用于扫描获取显微镜成像的数码相机或机器人、包括显示器在内的工作站以及许多其他部件。

尽管全切片成像技术的进展很快,但在临床实践中采用全切片成像技术的速度相对慢很多。技术、文化、金融以及监管等多方面因素是造成这一局面的主要原因。尤其在监管上,FDA将AI辅助诊断划为Ⅲ类设备,意味着这类产品需要经过严格的临床程序才可获批。

图片来自《Nature》

一直到2017年4月,飞利浦用于外科病理学初步诊断的IntelliSite Pathology Solution才成为首款获得FDA证的全切片成像整体系统。这也为其他创新性病理设备通过FDA认证铺平了道路。越来越多的病理机构开始考虑更换设备,快速增长的市场使得越来越多的AI公司开始尝试用AI来重构数字病理。

在公开的报道中,全切片数字成像的首次应用起于2018年Mukhopadhyay等人的一项实验,他对全切片数字成像和常规显微镜的诊断性能进行了首次大规模的盲测比较。这次实验包括来自1,992名不同肿瘤类型的患者的标本,由16名外科病理学家分别通过全切片数字成像和传统显微镜进行盲测比对。测试表明,全切片数字成像的主要诊断性能不逊于传统基于显微镜的方法。

值得一提的是,全切片成像技术也促进了通用归档技术(VNA,Vendor-Neutral Archive,也被翻译为供应商中立归档)的发展。这项技术为医用图像的存储归档提供了标准的接口和格式,即使这些图像来自不同品牌的成像系统。

这就使得用户可以通过VNA来轻松访问不同品牌的PACS(Picture Archiving and Communication Systems)系统。在以往,不同品牌的PACS具有各自独特的格式和接口,彼此之间无法兼容,需要进行繁琐的转换才可以访问。

因为商业利益的原因,各个品牌倾向于打造封闭式的生态,使用独有的协议和接口,这也导致了医疗机构中的一个个“数据孤岛”。

尽管VNA理论上可以兼容所有医疗图像接口和格式,但实际的情况与理想中还有一些差距。目前,仍然没有任何VNA可以处理所有的图像格式类型对接所有的图像系统接口并处理图像格式。与此同时,VNA的定义仍然存在一些争议,在有的圈子里,VNA被认为与PACS相当。

无论如何,随着越来越多的企业开始兼容VNA,它的未来还是相当值得期待的。

AI将重构数字病理

尽管数字病理在过去十年有了明显的进步,成像速度、质量以及使用便利都有了巨大的提高,但最终诊断依然需要病理医生的判断。这本身就是一个巨大的问题。

根据相关统计,目前我国有执照的病理科医生接近1万人。按照国家卫健委每100张病床配备1至2名病理科医师的配置要求计算,病理医生缺口高达9万人。无疑,每个病理医生都承担了5-10倍的常规工作量,误诊、漏诊也就在所难免。

不光是我国,发达国家同样遇到了这一难题。根据JAMA Network Open发布的《Trends in the US and Canadian Pathologist Workforces From 2007 to 2017》一文的统计,2007至2017年间,美国病理医生的绝对数量从15568人下降到12839人;相对数量也直线下降,每10万人中病理医生的数量从5.16人下降到3.94人。根据每年新增癌症病例进行调整后,美国病理医生的诊断工作量增加41.73%,说明美国病理医生处于短缺,且短缺程度与日俱增。

制约病理医生资源发展的因素不仅仅是庞大的工作量,工作压力大、工作环境差、收入待遇低、培养周期长等因素都严重影响了病理教学师资。全世界的病理医师新生力量呈现“断崖式”短缺。

病理学主要依赖显微镜下人眼的观察。通过人眼辨识癌细胞,基于其细胞核、细胞质和细胞膜等明显相似特性(颜色、密度和大小形状等)及其区域边界的细微变化特征进行判断。在数字切片问世前,医生需要长期观察显微镜,工作量之大可想而知。

数字切片则是由离散像素组成的图像,各种特征可以在显示器上准确计算出来。这一技术的确大大方便了病理医生的审片。尽管如此,一张合格的病理玻片最少包含5000个细胞,多则几万个细胞。对于病理医生来说,区别是从显微镜上寻找目标转变为在显示器上寻找目标,一百步笑五十步而已。

AI技术的引入可以极大程度地解决这个问题。有深度学习支撑的人工智能能够以迅速、标准化的方式处理医学影像,对可疑影像进行勾画、渲染,并以结构化的语言提出建议。

这些工作精力消耗大,重复性高,而AI不受制于工作性质。实践证明,在AI的帮助下,病理医生不仅可以提高诊断效率、减轻工作量;还能改善病理医生工作环境,最终降低误诊、漏诊率。

AI在数字病理中的应用与其在其他医疗影像领域的应用方式并无本质区别。这需要多位病理专家进行高质量标注,确保模型可以对各种病变细胞的形态进行充分的学习。基于这些图像块级别的标注,AI模型先对样本进行初步分类,高效区分阳性细胞密度较高的样本。

然后,AI模型再进一步对阳性细胞进行精准识别,确保在阳性细胞密度较低的样本上仍能获取准确的辅助判读结果。为确保结果无误,AI还需一并选取一系列可疑的局部视野,交由病理医生最终复阅。

AI在哪些方面可以为数字病理赋能?

目前,人工智能技术在病理学中应用广泛,定量分析为病理诊断提供了一系列定量化指标,弥补了医生主观经验中的不可预测因素,提高了病情诊断的准确性。除了病理诊断,乳腺癌、宫颈癌等早癌筛查以及病理与新药研发等领域也成为了数字病理+AI的布局重点。

辅助病理诊断

正如前面所说,病理诊断是疾病诊断中的“金标准”。尤其是在肿瘤确诊中,病理诊断极其重要。基本上可以说,病理科诊断水平很大程度上决定了医院诊疗水平。通常疾病的第一份诊断报告都出自病理诊断。因此,医生对于患者做出的治疗措施,80%受病理学报告的影响。

数字显微设备可以对整张病理切片进行高质量全数字化扫描,形成数字切片后经AI实现动态观察和辅助诊断,筛除大量阴性数据,降低病理医生的阅片量。使其可以花更多的时间在疑似阳性的数据及更棘手的病例上。

怀疑存在肿瘤的患者,不论疾病的具体症状是表现出良性特征还是恶性特征,都可进行数字病理检查。除肿瘤外,一些特殊的疾病如结核;以及特殊的变态反应性疾病比如一些肾炎、肾病也可通过数字病理检查来辅助诊断。

在这个应用方向上,国内从事影像数据分析的AI企业几乎都有所涉足。包括透彻影像、深思考和迪英加都是其中的典型代表。

当然,不要忘记器械巨头们。相比单独设计的用于解析病理影像的AI软件系统,从一开始就软硬结合,在影像采集时就植入AI显然是更好的选择。传统的器械巨头以及如Leica Biosystems和卡尔·蔡司这样依靠光学器件在病理领域具有较强话语权的企业都有相应的布局。我国的福怡股份和智影医疗也是其中的代表。

新药研发

利用病理数据不光可以进行诊断,也可以用于分析新药效果,从而帮助新药研发。在没有AI前,只能凭借研究人员的感觉大致估量病变的范围,无法对病理切片进行定量分析。AI的出现使组织细胞的精准计数成为可能。

借助AI的帮助,研究人员能够迅速精确地获取一段时间内切片的病变细胞数量、程度的数目及变化情况,从而观察出临床实验中的新药对病灶会产生何种影响。更进一步,研究人员可以利用AI观察动物受药后的组织细胞变化状况,从而更加精确地指导药物研发。

Reveal Biosciences、PathAI以及我国的知识视觉和志诺维思都是这一领域的代表。

第三方医学检查中心

第三方病理检查机构在发达国家已经相当成熟,在我国还是一个新兴事物。根据2017年的数据,我国独立医学检验实验室的市场份额占整体医学检验市场规模不足5%;相较之下,日本、欧洲和美国的这一比例分别高达67%、50%和35%。据美国LabCrop年报数据显示,2016年,美国临床实验室检测行业的收入高达80亿美元。

正因为此,卫计委在2017年8月批准了5类可由第三方独立设置的医疗机构,包括医学检验实验室、病理诊断中心、医学影像诊断中心、血液透析中心和安宁疗护中心,并允许社会力量投资,连锁化集团化运营。这使其成为国家实现分级诊疗、促进公立医院改革的重要手段,同时也是社会资本进入医疗行业的重要落地形式。

人工智能技术和云病理平台在最近的大量应用则有望提升第三方医学检测中心的医疗实力,从而加速第三方病理诊断中心的发展。这一模式使得远程病理诊断更加方便,使数字病理从“概念上”的远程医疗逐渐过渡到实际应用中,从而缓解基层医疗机构病理检验力量薄弱的现状。

如今,国内已有多家大型企业借助云平台将AI病理诊断技术输出于国内外的医学检测中心。由卫生部门及医联体主导的国内远程病理诊断平台包括中国数字病理远程诊断与质控平台、河南省远程病理会诊平台、宁波市临床病理诊断中心等。

第三方检验机构也纷纷大力发展远程病理诊断平台,如南方医科大学,广州华银医学检验中心,金域病理会诊中心、迪安远程病理会诊中心、衡道医学和兰丁高科都专注在这一领域。

资本市场愈发认可AI+数字病理

近年来,将AI与数字病理相结合的企业越来越多。虽然无论从融资额度还是轮次上,AI+数字病理都无法与火热的AI+医疗影像相比,但仍然呈现出可喜的上升趋势。

根据动脉网知识库的信息整理,最近3年间总共有33起该行业的融资事件,且呈现出逐年递增的趋势。

2017年和2018年该领域分别有8起和11起融资事件。而截止到2019年11月,已经发生14起AI+病理的融资事件,热度可见一斑。

监管认证在这两年的历史性突破应该是其中一个主要的原因。2017年,FDA决定将与医疗影像结合的AI辅助诊断软件系统由Ⅲ类医疗设备调整为Ⅱ类医疗设备,降低了准入门槛,这大大促进了行业的发展。

2017年4月,飞利浦的IntelliSite Pathology Solution成为首款获得FDA证的WSI整体系统,用于外科病理学的初步诊断。

2019年4月,从纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)孵化而出,成立刚一年多时间的Paige.AI借助与MSKCC的合作结出了硕果——Paige.AI的AI癌症诊断解决方案获得了FDA授予的“突破性设备”称号。这也是FDA首次批准将AI用于癌症诊断服务。

随后,在2019年5月,英国肾脏疾病AI诊断公司RenalityixAI的KidneyIntelX也被FDA授予突破性设备称号,成为市面上第一个获此殊荣的的肾病AI诊断系统。

而在刚刚过去的2019年11月,Proscia用于辅助诊断的Concentriq Dx解决方案也获得了欧盟CE认证。

可以说,越来越多的AI+数字病理设备获批,使得资本市场更具信心。

我国虽然目前还没有一个AI辅助诊断的方案获批,但监管部门也一直在为此紧锣密鼓地准备着。2018年11月,国家药监局医疗器械技术审评中心就曾公开向境内、外征集从事人工智能医疗器械产品的生产企业信息。这里的“人工智能医疗器械”特指在产品的工作流程优化、数据处理和辅助诊断等方面采用“新一代人工智能技术”的医疗器械。其中,“新一代人工智能技术”就是指以深度学习、神经网络为代表的采用数据驱动方式训练算法的技术。

随后,2019年2月,国家药监局医疗器械技术审评中心又发布《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点(征求意见稿)》并公开征求意见,也意味着三类AI医疗器械的审评标准已离落地不远,产业发展的政策瓶颈有望被打破。

但是,站在监管部门的立场,AI算法相比单个医生,其误诊对患者的伤害范围要广泛得多,甚至可能引发医源性风险。因此,当人工智能算法在临床实践中应用时,就更需要系统的调试、审计、广泛的模拟和验证,以及前瞻性的审查。尤其需要解决AI决策流程的不可解释性——毕竟,单纯概率云下的黑箱运算是无法临床应用的。

这个问题在今年也得到了改善。2019年5月,迪英加科技CEO杨林所率领的团队在《Nature Machine Intelligence》上发布了名为《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》的论文,提出了一项用于AI病理诊断解释的方案。

在文章所描述的实验之中,研究人员运用AI技术对病理切片进行分析处理,并同时给出AI分析的依据。这是全球首篇发表在自然子刊上的关于讨论病理图像分析中的人工智能可解释性问题的专著。

这次实验为人工智能的审批提供了新的思路。虽然现阶段的人工智能仍不具备推理能力,但通过将医生的推理步骤模块化,从而模拟推理的过程。同时,实验中的文字匹配过程是按照WHO标准并具有严格依据。因此,与常见基于多样本深度学习生成的勾画不同,这次实验的每一个步骤都可由AI提供决策依据。

虽然本次实验仍然存在一些不足。但对于监管部门对于AI的监管提供了全新的思路。我们想先这次实验对于行业的影响或许很快就会在监管审批上展现出来。

写在最后

随着全数字切片的出现,以及随之而来的AI辅助诊断的引入,基于AI的数字病理技术正在全世界蓬勃发展。尽管在监管、支付和部署等方面还有不足,病理学和肿瘤学领域的医疗人员对这些技术开发和使用的兴趣与日俱增。

尽管存在挑战,将AI与数字病理进行结合已经成为不可阻挡的的趋势。在过去的几年里,世界各地的医疗机构已经或正在将整个病理工作流程数字化。2017年,飞利浦全切片整体系统通过FDA认证是数字病理即将进入大规模应用的重要标志。

未来的病理科将首先利用数字切片扫描仪,将病理科所有常规切片全部制作成数字切片整合进入日常工作流,通过AI辅助实现数字切片首诊;并结合互联网形成区域性病理云平台,在病理云平台上利用人工智能产品实现计算机辅助病理诊断,进一步提高基层病理医生诊断效率与准确性。

因此,AI方法将成为分析和解释这些大量数据的关键,并在此过程中帮助病理学这个古老的行业重获新生。