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东芬兰大学（University of Eastern Finland）的研究人员进行的一项新研究发现，PLCG2－P522R基因变异能够预防阿尔茨海默病，增强免疫细胞的几个关键功能。这项研究的结果强调了免疫细胞作为未来阿尔茨海默病新疗法发展目标的重要性。

东芬兰大学官网9月15日消息

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，全世界有4000多万患者。直到今天，还没有有效预防或治疗这种疾病的现有疗法。最近发现的许多与阿尔茨海默病相关的风险基因优先或仅在小胶质细胞（大脑的免疫细胞）中表达。一项东芬兰大学和德国神经退行性疾病中心（DZNE）研究所合作的研究调查了小胶质细胞特异性Plcg2－P522R基因变异在阿尔茨海默病中的作用，发现它增强了几种免疫细胞特异性功能。研究结果发表在《分子神经退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）杂志上。

研究于9月11日发表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影响因子：8．380）杂志上

2017年开展的一项全基因组关联研究，包括一组芬兰阿尔茨海默病患者和健康对照者，确定了主要在小胶质细胞中表达的三个基因TREM2、ABI3和PLCG2中的阿尔茨海默病相关风险位点。研究发现，TREM2基因的几个基因变异会增加患阿尔茨海默病的风险。这些TREM2变异导致受体功能的部分丧失，并损害小胶质细胞的激活。因此，阿尔茨海默病期间在大脑中积累的淀粉样蛋白的清除减少。最近的研究表明，磷脂酶Cγ2（PLCγ2）酶参与了由TREM2启动的信号通路。PLCG2－P522R变异可以降低患阿尔茨海默病的风险，但其对免疫细胞功能的影响尚未被报道。

“有趣的是，几个阿尔茨海默病相关的风险基因如何通过相同的信号通路影响小胶质细胞功能，”东芬兰大学生物医学研究所博士后研究员Mari Takalo说：“这表明，靶向这一通路及其调控的细胞功能在未来可能具有显著的治疗潜力。”

保护性变异使免疫细胞敏感和激活

在这项研究中，与DZNE研究所的德国教授Christian Haass的研究小组合作，使用CRISPR－Cas9基因编辑技术开发了携带Plcg2－P522R基因变异的小鼠模型。研究人员发现Plcg2－P522R变体增加了PLCγ2酶的活性，并增强了外周巨噬细胞以及小胶质细胞样细胞的细胞活力、吞噬活性和免疫应答。该结果与最近发表的研究一致，在该研究中，人诱导的干细胞产生的小胶质细胞中PLCG2基因的缺失具有相反的作用。

有趣的是，不同来源的细胞暴露于不同的基因修饰方法后产生的结果，都指向相似的方向。尽管这仅仅是与PLCγ2在阿尔茨海默病中的作用有关的研究的开始，但这些结果鼓励继续进行进一步的研究，”早期研究人员Rebekka Wittrahm说道。

该研究还研究了保护性Plcg2－P522R变体在小鼠大脑中的作用。在RNA表达分析和测量小胶质细胞活性的PET成像研究中观察到的变化表明，Plcg2－P522R小鼠的小胶质细胞活性增加。

“带有保护性基因修饰的小胶质细胞似乎对各种环境刺激更敏感，因此在清除对大脑有害的物质，如β－淀粉样蛋白方面可能变得更有效。需要进一步的研究来确切地发现，在衰老的大脑中，当出现阿尔茨海默病相关的变化时，敏感的小胶质细胞是如何反应的，”Takalo总结道。

领导该研究小组的Mikko Hiltunen教授说：“至关重要的是，我们能够在东芬兰大学全面研究与阿尔茨海默病相关的基因的作用，从识别风险基因到在动物模型和患者队列中进行进一步的功能研究。”

参考文献

Source：University of Eastern Finland

A genetic variant that protects against Alzheimer’s disease promotes immune cell functions

Reference：

Takalo， M．， Wittrahm， R．， Wefers， B． et al． The Alzheimer’s disease－associated protective Plcγ2－P522R variant promotes immune functions． Mol Neurodegeneration 15， 52 （2020）． https：／／doi．org／10．1186／s13024－020－00402－7

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