慢慢变老是生命中很自然的一部分。我们的头发会变白,皮肤会有皱纹。我们的骨骼和肌肉会变弱,我们的血管会变得僵硬。但我们很多人也会失去理智,这是不应该发生的事情。

80岁以上的人有近一半会患有某种形式的痴呆症。一个人年纪越大,风险就越大。大脑功能的显著下降似乎是不可避免的,因为它是如此普遍。但大多数专家相信,痴呆不是衰老的正常部分,它可以通过某种方式被阻止。肯塔基大学(University of Kentucky)桑德斯-布朗衰老研究中心(Sanders-Brown Center on Aging)的神经病理学家Peter Nelson说,在接下来的日子里,更好地了解痴呆症亚型及其潜在病理的细微差别至关重要。

目前仍有一种倾向,即把所有的痴呆症患者都归为Nelson所说的“阿尔茨海默病大杂烩”(grab bag of Alzheimer's disease)。一些正在经历思维、记忆和判断障碍的老年人可能不是得了阿尔茨海默病,而是另一种形式的痴呆症。其他与老年有关的脑部疾病也可能具有同样的破坏性,而且比你想象的更常见。对非阿尔茨海默病的痴呆症给予更多的重视,不仅能帮助患者获得更好的护理,还能推动研究向前发展。如果疾病不能被正确地命名、定义和理解,找到治疗和预防它们的方法几乎是不可能的。

Nelson说:“这就像许多其他领域一样,将症状(如呼吸急促)与疾病(如肺炎和哮喘)区分开来是很重要的。这就真正解释了为什么以前的很多临床试验都不起作用。样本泥泞不堪。如果你试图治疗一群肺炎患者,但你只对哮喘患者使用疗法,你是不会成功的。”

Peter Nelson, M．D． Ph．D．

阿尔茨海默病Vs．痴呆症

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型,约占所有病例的60%至80%。但是阿尔茨海默病是一种特殊的疾病,而痴呆症不是。相反,痴呆症是一个总称,指的是一个人的记忆和认知能力下降,严重到足以干扰日常活动。

在某些方面,说某人患有痴呆症就像说他患了感冒。大约有200种基因不同的病毒可以攻击呼吸系统。许多症状都很相似——咳嗽、打喷嚏、喉咙痛——但这并不能告诉你很多潜在的原因或如何解决它们。

“随着年龄的增长,每个器官都会有几十种疾病和功能障碍。大脑完全比其他的更复杂,然而,我们的观点是只有一种疾病可以随着年龄的增长而影响它,”Nelson说。

许多痴呆症都有一个共同点,那就是它们是由大脑中有害蛋白质的堆积造成的。为什么这些蛋白质开始错误折叠并聚集在一起还不为人所知。但最终的结果是,随着时间的推移,大脑损伤会越来越严重。一团团畸形的蛋白质阻碍了神经元之间的交流。最终,神经元失去功能并枯萎,导致大脑萎缩。

“这种粘稠物会破坏周围的细胞,它们从人的血液中被带走。你最终会失去大脑的一大部分。随着粘稠物的积累,它就会融化掉。”Nelson说,“那个大脑已经从4磅重的大脑变成了3磅重的大脑。实际上,你已经失去了大脑30%的重量。大脑已经被瓦解。”

Nelson表示,对大脑造成严重破坏的球状蛋白质会因患痴呆症的类型而有所不同。对于阿尔茨海默病,tau蛋白和β-淀粉样蛋白是罪魁祸首,这一点已经得到确认。最初,这种损伤似乎发生在海马体中,海马体是大脑中形成记忆的重要部分,然后才变得更广泛。

这与你在LATE患者的大脑中看到的不同,LATE是另一种常见的痴呆症,经常被误认为是阿尔茨海默病。LATE的首字母缩写代表边缘为主年龄相关TDP-43脑病(limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy)。这种综合症的名称表明了脑部受影响的区域,以及导致病情恶化的蛋白质TDP-43。常被误诊为阿尔茨海默病的新痴呆症类型

Nelson是2019年底发布LATE第一个定义的国际团队的成员。他说,研究人员了解到,LATE在老年人中非常普遍,80岁以上的人中约有四分之一受到此病的影响。

另一种经常与阿尔茨海默病混淆的痴呆症是路易体痴呆。大约占所有痴呆症病例的10%,这种疾病与阿尔茨海默病和帕金森病有相似之处,因为它会影响智力和运动。值得注意的是,大约80%的患者还会出现幻觉。这种类型的痴呆是由α-突触核蛋白(alpha-synuclein proteins)的聚集引起的,这些蛋白形成了被称为路易小体的团块。

但Nelson说,并不是所有的痴呆症都是由错误折叠的蛋白质引起的。例如,血管性痴呆可以由一次大中风、一系列小中风或血管阻塞引起,这些血管阻塞会随着时间的推移减少流向大脑的血液。Nelson说,这种类型的痴呆症的症状通常是最不可预测的,因为它取决于大脑的哪一部分被损坏了。

更复杂的事实是,大多数痴呆患者往往有不止一种潜在的疾病影响他们的大脑。Nelson说,特别是,LATE和阿尔茨海默病之间似乎有很多重叠,这可能会使患者的病情恶化。

“很多人既有LATE,也有阿尔茨海默病……我们仍然在为如何应对这种情况而挣扎。”Nelson说,“阿尔茨海默病患者会导致认知障碍和痴呆,这是一种可怕的疾病。患LATE的人也会出现认知障碍和痴呆,但这是一种更微妙、更缓慢的疾病。然而,对于许多同时患有LATE和阿尔茨海默病的人,痴呆的严重程度及认知下降速度要比单纯的LATE或阿尔茨海默病更大和更快。”

需要生物标志物

导致痴呆的大脑变化在症状显露之前的几年甚至几十年就开始了。Nelson说,当患者接受诊断时,他们的大脑可能已经严重受损,无法修复了。这就是为什么研究领域已经从寻找治疗方法转向了寻找保持大脑健康的方法。

但首先,研究人员必须为阿尔茨海默病和其他痴呆症亚型建立生物标志物。生物标志物是一种生物指标,表明一个人是否有患病的风险,或者是否已经患病。生物标志物测试将使医生能够在疾病的早期发现并防止病情恶化。生物标志物还将为更有效的药物治疗铺平道路,提供具体的方法来衡量一种药物的成功程度。

为了找到生物标志物,研究人员正在研究认知健康的人,以便更好地了解在症状出现之前身体里发生了什么。Nelson解释说,招募临床试验志愿者——无论他们是健康的还是生病的——长期以来一直是痴呆症研究的一大挑战。根据南加州大学Leonard D． Schaeffer健康政策与经济中心的研究,将近99%符合条件的阿尔茨海默病患者从未被要求考虑参加试验。

“在癌症方面,他们更加积极地说,‘你是一个病人,你得了癌症,预后不好,你可以选择治疗或不治疗,而治疗需要参加临床试验。这就是我们如何改变癌症的生存曲线。但在阿尔茨海默病中却不是这样,”Nelson说,“在某种程度上,这是因为这个领域的人胆小得多——不是在提出理论方面,而是在为成年人提供选择方面。”

招募还没有生病的人就更难了,因为他们的答案可能会对我们其他人有所帮助。Nelson说,医学领域迫切需要75岁或以上的人站出来,加入临床试验网站上列出的研究。

“我会让我妈妈来做,这是我的临床伦理标准,”Nelson说。“这很简单,只要你进去,你就有机会。这将推动该领域向前发展。”

参考文献

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