在靶向药物的临床开发中，找到与疾病发生发展息息相关的生物大分子（靶点），并研发出能够阻断该生物大分子作用的药物，最终治愈疾病，这是开发靶向药的底层逻辑。由于疾病是机体出现的异常状态，找到致病靶点并非难事，但针对这些靶点大分子开发出对应的分子药物才是创新药研发的壁垒所在。

实际上只有极小部分的“易成药”靶点能够被分子药物干预，剩下约80％的是“不可成药（undruggable）”的靶点。由此，一些“易成药”的靶点已经成为制药企业争夺的红海，同赛道企业陆续推出“me better”或“best in class”的新药，前仆后继的进入临床，可以预见这些药物上市后的竞争将十分激烈。

为什么如此之多的靶点难以靶向成药？原因是多方面的，如：靶点缺乏能够直接参与蛋白功能调节的结合腔、难以开发出与靶点具有强亲和力的分子等等。因此，如果有幸开发出针对这些难成药靶点的新药，在造福广大患者的同时，更会推动新药研究技术的发展。

动脉网于近期接触到这样一家专门针对难成药靶点进行靶向药物开发的生物技术企业——上海美志医药科技有限公司（简称：美志医药），公司旨在运用革命性靶蛋白降解技术，针对传统难成药及不可成药靶点进行药物开发。

PROTAC策略：彻底摧毁致病蛋白

源于对新药开发的巨大兴趣，美志医药创始人舒永志时刻关注着国内外小分子药物研发的前沿技术。2015年，他开始关注并调研PROTAC技术，预判其在未来将有巨大的发展空间。而届时，中国还没有一家专门从事PROTAC技术研发的企业。

舒永志是复旦大学生物医药博士，曾在上海医药工业研究院从事多年小分子抗肿瘤创新药研发，在国内较早从事PROTAC新药开发。2017年，PROTAC技术从科研向临床过渡，国外开始有药企尝试应用该技术到新药研发领域。舒博士觉得时机到了，因此联合知名学术机构的数位专家成立了美志医药，率先在国内开启了PROTAC创新药研发之路。目前，美志医药拥有数条研发管线，10多项PROTAC技术专利和7项PCT专利。

那么PROTAC技术到底是什么？

谈论PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）即蛋白降解靶向嵌合体技术，首先不得不提及另一个名词——泛素（Ubiquitin，Ub）。以色列科学家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose共同发现了泛素调节的蛋白降解过程，并因此获得了2004年的诺贝尔化学奖。

泛素是维持蛋白平衡的一种关键因子，被它链接上的蛋白质将会被运送到蛋白酶体中进行降解。PROTAC技术便是利用了细胞内的泛素－蛋白酶体系统（UPS），定向清除细胞中变性、变异或者致癌的蛋白，是一种新型的靶向治疗方法。

PROTAC分子由三部分组成：靶向目标蛋白的Binder、招募蛋白降解体系Binder，以及中间连接的Linker，这可以形象地理解成一种双功能小分子。

PROTAC分子示意图

当PROTAC药物分子进入细胞后，两端分别靶向目标蛋白和E3泛素连接酶，形成一个“三元复合体”；复合体形成后，PROTAC一端连接的E3连接酶将介导泛素结合酶E2对目标蛋白进行泛素化处理，被多聚泛素化处理的目标蛋白会被蛋白酶体识别并降解，最终实现摧毁致病蛋白的目的。

在此过程中，靶蛋白配体不需要长时间占据结合位点，并且PROTAC在细胞内还可多次循环，发挥类似“生物催化剂”的作用。

PROTAC分子作用示意图

也正是基于PROTAC分子这样特殊的作用机理，让其能够解决现有抗癌靶向药物的诸多痛点。

其一，PROTAC药物可解决肿瘤药物耐药性问题：药物产生耐药的主要原因是靶蛋白突变导致传统抑制剂与靶点之间的亲和力降低，无法有效抑制该靶点的功能，从而导致患者出现药物耐受。与之不同，PROTAC药物是依赖催化特性将蛋白降解，无须高结合力即可高效降解靶蛋白，有望解决小分子抑制剂类药物的耐药问题。

其二，PROTAC药物可攻克不可成药及难成药靶点壁垒：目前约有80％靶点仍为“不可成药”或“难以成药”靶点，传统小分子药物难以解决这一痛点。PROTAC药物的催化特性跳过了药物亲和力桥梁，直接与目标蛋白作用，高效降解蛋白，可解决不可成药及难成药靶点药物开发问题。

美志的进展：搭建First in class抗肿瘤管线

舒博士向动脉网介绍，从2017年公司成立至今，作为国内第一批从事PROTAC技术研发的公司，美志医药基于PROTAC技术建立了自己的新药研发平台，并且已经完成了数条核心管线的布局，覆盖了血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等数个领域。其中针对血液瘤的候选药物MZ－001具有显著体内外药效和良好的成药性，目前正在进行临床前研究，将在2021年底前完成IND申报。

在融资方面，美志医药在2019年获得闵行区创新引导基金“泽阜”基金的天使轮投资，公司的新一轮融资也正在进行中，融资所得计划用于公司核心管线的IND申报。