“白天犯困，晚上精神”，似乎已成为当下越来越多年轻人的标准生物作息。追剧、吃瓜、游戏、夜宵……每每躺下真正准备入睡时都已是凌晨。

那么，这种“慢性自杀式”的生活作息真的只是我们自己决定的？其实并不是。

近日，来自加州大学圣克鲁兹分校的研究人员及其合作者的一项最新研究表明，人体内的基因突变也可能会打乱生物钟，从而导致一种常见的睡眠障碍——睡眠相位延迟紊乱（delayed sleep phase disorder），也就会形成“晚睡晚起”的作息习惯，具有这种睡眠障碍的人往往直到深夜才入睡，当然对他们来说早起就变得更加困难了。

早在 2017 年，科学家就发现基因 CRY1 出现的一种特殊突变，可以通过改变维持人体日常节奏的生物钟的一个关键成分而导致睡眠障碍。在最新的工作中，研究人员在进一步揭示了 CRY1 基因突变的分子机制，并为潜在的治疗方案指明了方向。

他们在研究工作中揭示了导致睡眠障碍的基因突变的分子机制，并为潜在的治疗方案指明了方向。
相关工作以“The human CRY1 tail controls circadian timing by regulating its association with CLOCK：BMAL1”为题，于 10 月 26 日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of The National Academy of Sciences，PNAS）上。

（来源：PNAS）

论文作者之一、加州大学教授凯丽·帕奇（Carrie Partch）表示，“这种基因突变对人们的睡眠模式有显著的影响。因此，在生物钟中找出一种具体机制，将这种蛋白质的生化反应与人类睡眠行为控制联系起来，是一个值得探索的方向。”

这种突变十分普遍

多年来，帕奇一直在研究时钟蛋白（clock proteins）的分子结构和相互作用。在今年早些时候发表的一项研究中，她的实验室揭示了某些突变如何通过影响分子开关机制来缩短时钟时间，从而使一些人极端喜欢早起的机制。

我们日常生理活动的每一个常规循环几乎都是由细胞中时钟蛋白的循环相互作用所驱动的。突变的生物钟的基因产出的变异蛋白质会改变生物钟的时间，导致睡眠障碍。有着较短的生物钟周期的人会更容易早睡早起，反之，会导致人们晚睡晚睡。

帕奇表示，大多数已知的能改变生物钟的突变都非常罕见。对于科学家来说，它们是了解生物钟机制的重要线索，虽然一个特定的突变可能只影响百万分之一的人。但与正常基因突变不同的是，“夜猫子”基因似乎影响更广——大约每 75 名欧洲后裔中就有一人产生了这种基因变异。

他还表示，目前尚不清楚这种特殊的突变对睡眠障碍有多大影响。睡眠行为很复杂，人们熬夜的原因多种多样，生物钟紊乱的原因也很难确定。因此，发现一种与睡眠障碍相关的相对常见的基因变异是一个惊人的进展。

“这种基因突变真的很普遍，尽管我们还需要深入了解生物钟时间变长在睡眠延迟中的作用，但这一突变显然是导致人类夜间行为的重要原因。” 帕奇说。

如何起作用

这种突变会影响一种叫做隐花色素（cryptochrome）的蛋白质。隐花色素是对蓝光敏感的一类黄素蛋白，它们存在于植物和动物中，隐花色素涉及植物和动物的昼夜节律，并且可能还涉及许多物种的磁场感测。虽然已有多项研究表明隐花色素的尾部影响昼夜节律，但其分子机制尚不清楚。

隐花色素是四种主要时钟蛋白质之一。在这四种时钟蛋白质中，两种时钟蛋白（CLOCK 和 BMAL1）形成一个复合体，启动另外两种蛋白（周期蛋白和隐花色素）的基因，后者结合后，会产生负反馈抑制第一对的活性，再减弱自己的活性，从而回归初始状态，以便再次开始循环。这个反馈回路是生物钟的中心机制，驱动着全身基因活动和蛋白质水平的每日波动。

帕奇的实验室发现，隐花色素突变导致转运出的蛋白质“尾端”上有一小段基因是被遗漏的，这段缺失也进一步了隐花色素与生物钟 BMAL1 复合体结合的紧密程度。

“被剪掉的区域实际上控制着隐花色素的活动，帮助构成一个长达 24 小时的生物钟。如果没有了它，隐花色素会和受体蛋白结合得更紧，从而不断延长循环的时间，导致每天都会拉长时钟的长度。” 帕奇解释说。

这些隐花色素结合后产生的蛋白复合物有一个缺口，在缺口处缺失的尾段会在这里互相竞争并干扰复合物的其余部分的结合。帕奇解释说，“复杂的结构和缺口的紧密程度决定了时钟运行的速度。”

“这告诉我们，我们应该寻找与隐花色素尾部具有相同作用的药物。”

目前，帕奇的实验室正在做的就是这样的工作，进行筛选分析，以识别与时钟分子复合物口袋相结合的分子。

“我们需要把这个缺口的作用作为突破口，开发出能够缩短睡眠障碍患者时钟的疗法。”