2020年11月3日,药明巨诺在港交所挂牌上市,发行价23．8港元/股,共发行977万股,募集资金超过23亿港元。

图片来自老虎证券

药明巨诺今日开盘价喂24．35港元,截至本文发布,股价上涨至25．35港元,上涨6．51%。

前有复星凯特和药明巨诺先后将产品推向NDA并进入优先审评,后有传奇生物成功赴美上市,如今药明巨诺也成功登陆港交所。动脉网今年已经不止一次的提到过,今年是中国免疫细胞治疗崛起的一年。

头部企业的管线进展快,背靠资源强,如今又登陆二级市场聚拢了巨额资金,几乎已经确立了自己在这个细分赛道上的领先地位。然而在他们身后,还有大量苦苦研发的初创企业。那么药明巨诺是否已经表现出了成为巨头的潜质?一级市场上的初创企业又该如何继续在这个赛道上立足?

巨头+资本助力下,最接近商业化的中国免疫细胞治疗企业之一

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想在中国市场扳回一城的JUNO

2016年4月药明康德与Juno Therapeutics(以下简称JUNO)宣布合作建立药明巨诺,以结合Juno在嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术,和药明康德的研发生产平台及丰富的中国本地市场经验,联合打造中国领先的细胞疗法公司。

当时的JUNO还是首款CAR-T产品最有力的竞争者之一。然而2016年7月,JUNO的头部产品,JCAR015的Ⅱ期临床试验造成了两名白血病患者因为神经毒性作用死亡,随即被FDA叫停。之后的JUNO虽然屡次在各大学术会议上公布自己最新的临床试验进展,然而却迟迟没有申报产品上市。

而最初与JUNO齐头并进的Kite Pharma(以下简称KITE)则后来居上,CAR-T产品在2017年底顺利获得美国药监局审批,成为了全球范围内第二款上市的CAR-T产品。

高瞻远瞩的吉利德则在KITE的产品获批之前,抢先一步作价119亿美元将KITE收购。另一边,2018年初,新基制药则斥资80亿美元收购了JUNO,随后在2019年,BMS又以740亿美元的高价收购了新基制药,JUNO因此成了BMS的全资子公司。JUNO与KITE的竞争,转变为了吉利德和BMS两家药企巨头之间的博弈。

被吉利德收购后,KITE的发展愈发迅猛,首款产品先后打入欧洲、日本,第二款产品也已经获美国FDA批准上市。反观JUNO,成绩单则略逊一筹。

很有意思的是,KITE和JUNO在中国市场上的选择似乎延续了他们在国际市场上的激烈竞争。二者先后在国内成立了复星凯特和药明巨诺两家合资公司,将自己的产品以授权的方式推入中国市场。两款产品均在2018年获批IND,又同在2020年申报NDA。如今两款产品都处于优先审评通道中,已经在全球市场上全面落后于KITE的JUNO,或许能凭借药明巨诺在国内市场的表现扳回一城。

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一、二级市场纷纷看好药明巨诺

“JUNO与药明康德合资成立的免疫细胞治疗公司”,仅凭这个标签,药明巨诺就足以吸引全球最顶尖的投资机构。

在发展早期,由于有JUNO和药明康德两家巨头的支持,药明巨诺对于资本的需求并不强烈,一直到2018年申报IND之时,才开启了自己的A轮融资。

消息一出,各大投资机构纷至沓来。该轮融资药明康德和JUNO继续注资,红杉资本中国基金、淡马锡、元明资本、元禾原点等机构也强势加入。融资总额达到了9000万美元,在当年的细胞治疗企业融资事件中排名第二,仅次于上海细胞治疗集团的C轮融资。

随后的药明巨诺也没有急着继续在一级市场吸金,直到2020年6月,公司才开启了自己1亿美元的B轮融资,JUNO、药明康德、淡马锡、红杉资本中国基金等老股东继续增资,同时又引入了ARCH Venture、正心谷创新资本、未来资产等新一批投资机构。这一轮融资虽然定位在B轮,但从融资的时机上,其实接近于Pre-IPO。

最近公布的公开发行基石投资者,更多大牌机构展露出了自己对这家企业的兴趣。Rock Springs Capital、高瓴资本、太平资产管理等均参与其中。在不考虑超额配售的情况下,十家基石投资者共计认购股份占发售股份总数的59．5%,并禁售6个月。

有这样一批投资者为药明巨诺背书,药明巨诺或将继续在二级市场上呼风唤雨。

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relma-cel已经进入优先审评

药明巨诺的管线列表

药明巨诺目前的管线全部来源于Licence in,按照适应症范围,可以分为血液瘤产品和实体瘤产品两大部分。血液瘤产品来自JUNO,靶点分别是CD19和BCMA。实体瘤产品则来自一家初创企业优瑞科,靶点分别是AFP和GPC3。

其中最核心的产品Relma-cel(JWCAR029),是CD19靶点的CAR-T产品,在JUNO的管线列表里代号为JCAR017。这款产品JUNO已经在国外完成了比较完整的开发过程,但却始终未在国外获批上市。药明巨诺对其进行了相应的本地化改造,并推动了其多项国内临床试验的进展。

如今这款产品已经在国内申报NDA并顺利进入优先审评,申报上市的适应症为DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的三线治疗。在已经完成的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中,Relma-cel顺利达到了预定的主要终点,三个月ORR为58．6%。最佳整体疗效方面,ORR和CR更是分别达到75．9%和48．3%。

Relma-cel的另外两个适应症滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤,也已经进入了Ⅱ期临床阶段,虽然目前还没有国内数据公布,但是从此前JUNO在国外进行的临床实验结果上看,其临床价值不亚于已经上市的两款CAR-T产品。

其余的管线则大多处于临床前获IND阶段,距离上市还相对较远。另外,药明巨诺还在持续关注其他细胞治疗产品的进展。公司已经在2020年1月与Acepodia达成了独家优先权协议,或将引入Acepodia的两条管线。

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资金充足,支出平稳

到目前为止,药明巨诺在创新药研发企业中,资金投入并不算太大。

药明巨诺的部分财务数据

2018-2019年,药明巨诺的经营亏损分别只有1．12亿元和2．05亿元,两年中消耗的资金还不到2018年的A轮融资金额。2020年上半年,看似经营亏损激增,但实际上其中包括了超过5700万元以股份为基础的薪酬开支。如果排除这一部分,2020年上半年经营亏损较2019年实际变化不大。

药明巨诺的部分财务数据

资产方面,药明巨诺就显得更加游刃有余。完成了自己的B轮融资后,药明巨诺的流动资产达到了8．7亿元。而本次上市融资还将为药明巨诺带来20亿元左右的资金。因此资金问题基本不可能成为药明巨诺未来的发展障碍。

另一方面,药明巨诺的无形资产也在2020年上半年超过了8亿元,主要由于其以1．05亿美元收购了Syracuse Biopharma。Syracuse Biopharma由优瑞科生物(也就是药明巨诺在实体瘤管线上的合作伙伴)在2017年成立,致力于在中国和东盟国家开发和商业化优瑞科专有的抗体筛选技术平台的临床项目。完成本次收购后,药明巨诺获得了优瑞科生物专有的针对实体肿瘤的ARTEMISantibody TCR技术在中国及东南亚国家的授权许可。

药明巨诺的预计融资用途

从目前药明巨诺的管线布局上,其首款产品Relma-cel或将于不久后获批,随后预计会快速跟进Relma-cel的其余两项在研适应症。由于药明巨诺目前除了Relma-cel以外的其他管线都还处于更早期的研发阶段,其首款产品上市之后,未来数年内可能都不会有第二款产品进入市场。

因此药明巨诺未来几年的盈利将主要依靠Relma-cel带来的营收,其主要资金投入也会围绕着relma-cel展开。其余管线则将顺次推进,逐渐丰满药明巨诺的产品组合。

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传奇生物和永泰生物并不能成为药明巨诺的前车之鉴

很多人因为2020年先后登陆二级市场的两家国内细胞治疗企业,永泰生物和传奇生物的情况判断,药明巨诺可能也会高开低走。

传奇生物(左/美元)和永泰生物(右/港元)上市后的价格走势

这两家企业似乎都是高开低走的典型,传奇生物上市首日上涨超过60%,永泰生物也超过了40%。然而在接下来的几个月中,两家企业都发生了持续的股价下行。到如今,传奇生物的股价还保持在发行价以上,而永泰生物则已经跌破了发行价。

照这样看来,二级市场似乎并不买免疫细胞治疗的账,药明巨诺似乎也逃不开“上市既巅峰”的命运。但是如果我们仔细观察传奇生物和永泰生物的情况,就会发现事情并不这么简单。

传奇生物的高开低走,很大层面上受到了其控股母公司金斯瑞的影响。2020年9月21日晚间,金斯瑞发布公告称,2020年9月17日,中国海关缉私部门对金斯瑞于中国南京和镇江的公司办公地点进行了检查,金斯瑞称“该检查是关于涉嫌违反中国法律关于进出口的规定,行业则推测此事与正在进行的全国人类遗传资源专项检查有关。

这一消息直接影响到了金斯瑞和传奇生物的股价情况。尽管金斯瑞的高管第一时间增持股票以提振市场信心,然而金斯瑞的股票还是一路下行。作为金斯瑞的控股子公司,传奇生物自然也受到了连带影响,其股价走势与金斯瑞一致。因此传奇生物的股价下行主要是受外部因素影响,而不是其主营业务的问题。

永泰生物的情况比较特殊,CAR-T管线都还处在临床前阶段。临床试验方面只有核心产品EAL正在推进。该产品主要是将患者的CD8+T细胞分离培养回输,技术路线和适应症范围与CAR-T产品不同,本质上并不属于我们通常谈到的免疫细胞治疗行业,因此并不适合与药明巨诺进行直接比较。

所以传奇生物和永泰生物的高开低走,并不能代表二级市场对于免疫细胞治疗产业的态度。药明巨诺未来的市值变化,关键还是要看其产品能否顺利获批上市。

一级市场是否该继续投资免疫细胞治疗?

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赛道拥挤,管线饱和

免疫细胞治疗历年投融资统计   资料来源:动脉橙数据库

根据动脉网对免疫细胞治疗产业的统计,2017年两款CAR-T产品在国外获批上市之后,国内的免疫细胞治疗产业进入了快速发展的阶段。对于医药行业而言,产品获批上市就相当于商业模式跑通。因此追随着两款上市产品的脚步,一级市场普遍认为,免疫细胞治疗这一赛道具有极高的发展前景。2018和2019年,连续两年投融资事件超过20起,并且平均融资额均超过人民币1亿元,较2017年发生了大幅上涨,也因此诞生了像药明巨诺这样的明星企业。

免疫细胞治疗细分领域企业数量(按细胞类型分)

在资本的吸引下,这个市场本就不大的行业迎来了最拥挤的时段。大量的企业乘着风口涌入免疫细胞治疗行业,尤其在CAR-T赛道上,几乎所有的企业都会起码设置一款CAR-T产品管线为投资人提供信心。于是我们看到,这个适应症范围本就不大的赛道上,挤入了多达56家企业,像极了2019年的PD-1。

我们在2019年5月进行的一项统计中,国内企业研发的PD-1管线,已经到达临床试验阶段的就有19条,此外还有大量处于临床前研发阶段的产品管线。在接连四款国产产品获批上市后,PD-1单抗的国内市场竞争愈发激烈,六款PD-1单抗加上2020年获批的两款PD-L1单抗同台竞逐,竞争在所难免。于是在这样的环境下,有着广泛市场基础的恒瑞医药率先发难,宣布推出“全年药费39600元”的四季度大促活动,拉开了PD-1单抗的价格战序幕。

号称千亿市场PD-1尚且如此,CAR-T的市场又该有多大?我们不妨根据药明巨诺招股书上的数据计算一下。根据弗若斯特沙利文给出的资料,relma-cel的三个适应症,3线DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、3线FL(滤泡性淋巴瘤)和3线MCL(套细胞淋巴瘤),对应的目标市场估计约分别为28700、5200和3400,共计37300名患者。假定产品定价50万,实现10%的渗透率,relma-cel的市场规模预计可以达到18．65亿元。这样的市场规模容下一两家企业还算可以,可若是6、7家,甚至十几家企业,就非常困难了。

因此,如今的CAR-T领域其实面临着与当年的PD-1单抗几乎一样的窘境。大量的企业涌入这个赛道,产品的靶点、适应症都相似。产品已经进入NDA阶段的药明巨诺,几乎已经锁定了第一批上市的位置。随着头部产品逐渐接近上市阶段,带给后方企业的压力会越来越大。率先上市的产品会迅速占领市场份额,而后方的企业在产品差异不大的情况下,如果想要获取更多医生和患者的支持,除了强有力的推广措施之外,降价促销可能是其为数不多的选择之一。本来就成本高昂、研发投入巨大的免疫细胞治疗产品,一旦降价促销,等待着企业的只会是低毛利下的“温水煮青蛙”。

幸而免疫细胞治疗与PD-1单抗并不一样。单抗药物或小分子药物研发到一半,如果想要调转船头,所有工作都要从头开始。而免疫细胞治疗如果要调转船头,有很多已经完成的研究可以应用到新管线的研发中,比如细胞的纯化、培养、制备技术,免疫细胞的基因编辑过程等。所以对于目前CAR-T管线还处于早期阶段的企业来说,适时的转换方向,可能会是比较好的选择。

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差异化竞争或是降低成本

免疫细胞治疗产业图谱

如果要转换方向,无非有两种选择。与头部产品进行差异化竞争,也就是选择新的靶点和适应症;或是进一步控制产品成本。这两个方向也催生了免疫细胞治疗产业的两大新场景,实体瘤CAR-T和通用型CAR-T。然而这两个方向都面临着相似的问题:

1．没有成功范例。虽然全球范围内正在研发相关产品的企业非常多,并且屡有治疗成功的患者案例被披露,但是目前还没有那款产品真正完成了大规模临床试验并开始申报NDA的,所以每一家正在研发的企业其实都举着蜡烛在黑暗中摸索,在这片巨大的市场中寻找机会。

2．有效机制不明确。对于实体瘤CAR-T来说,最重要的是选择靶点;对于通用型CAR-T则是敲除哪些基因才能解决免疫排斥问题。对于这些靶点基础研究还不够深入,所以虽然现在有些典型的热门靶点,比如肝细胞癌中的GPC3,或是消化道肿瘤中的Claudin18．2,但是还缺乏更充分的证据支撑。

3．如何绕开技术壁垒。CAR-T细胞治疗的相关专利大量掌控在诺华、KITE、JUNO等头部公司手上。初创企业要如何绕开这些企业的专利,也是值得讨论的问题之一。

4．除了方向选好,还得有点不一样的东西。正如我们之前所说的,正在研发CAR-T的企业多达数十家,很多企业也早已预感到了行业的拥挤,同时推进实体瘤CAR-T,或是通用型CAR-T。比如药明巨诺就已经布局了实体瘤CAR-T。在这样的情况下,这两个调整后的赛道可能也会迅速进入拥挤状态。无论是为了企业未来的发展,还是为了向投资人描绘一个更好的故事,企业或许应当再认真思考一下自己的优势资源,将发展方向定位的更加聚焦,与其他企业实现进一步的差异化。

药明巨诺不是第一家上市的免疫细胞治疗企业,显然也不会是最后一家。作为第一梯队的代表企业,药明巨诺登陆港交所一方面代表着这个领域真正发展到了要诞生新巨头的时段,另一方面也为后方的企业敲响了警钟,要注意企业发展时机的把握。

高效率的管线进展、严格控制的研发开支、充足的资金储备,甚至还能在有收购时下手果断。药明巨诺已经长成了一家巨头企业该有的雏形。我们也期待着下一次听到药明巨诺的消息,是relma-cel进入市场造福患者的捷报。

作者:郝翰