器官移植是现代医学最杰出的成就之一,给了许多病危之人一线生机。它的发展伴随着一系列重大的生理学和医学突破,为了讲述这段科幻成为现实的故事,美国威斯康星大学医学与公共卫生学院的外科医生约书亚·梅兹里希(Joshua Mezrich)根据自己经历的生死故事撰写了《当死亡化作生命:一个移植外科医生的手记》(When Death Becomes Life:Notes from a Transplant Surgon)一书。书中穿插着介绍了不少坎坷的医学史,也反映了对伦理的思考。本文节选自本书第四章,作者讲述了自己学生时代采集死者皮肤的经历,并由此介绍了这项工作的伟大之处——发现获得性免疫耐受现象,从此使异体器官移植真正成为可行的技术。

撰文 | 约书亚·梅兹里希

翻译 | 韩明月

对于所有年纪的科学家,我能给出的最佳忠告是:是否笃信假设为真,与它是否为真无关。

——彼得·梅达沃,《给年轻科学家的忠告》

我第一次逃离死亡是在一个干冷的10月夜晚,那时我是一名二年级的医学生,距离我亲眼见证第一场肾移植手术还有整整一年。在我作为外科医生的职业生涯所经历的所有令人毛骨悚然的事情中,那晚发生的事一定是最离奇的。

获 取

我那时刚开始为纽约消防员皮肤库工作,这是纽约医院烧伤中心1978年成立的一个组织,目的是从最近去世的捐献者那里采集并保存皮肤。每个班都有几个医学生被精心挑选来为皮肤库工作,他们组成一个“精英”小组,在半夜去查看捐献皮肤的死者。当然,这是有原因的:收取的皮肤将被用作烧伤患者的临时移植物,覆盖他们的组织,直到他们的身体状况能接受自体皮肤的移植。

想象一下,一名工厂工人掉进了一桶沸腾的热油里,或者一个年轻人的冰毒实验室爆炸,使他身陷火海——这是几年后我做住院医师时接诊的两个真实案例。这两个人都是全身超过 80% 的三度烧伤。失去了皮肤,也就失去了身体对抗外界的屏障,全身的开放性伤口导致他们每天都在流失体液和电解质,无法维持体温,并且每时每刻都面临着被常见细菌感染的危险。除了静脉输液帮助他们恢复元气外,为伤口找到某种覆盖物是极为重要的,最好是他们自己身上完好的皮肤,这样移植物不会被排斥。但这两位患者的烧伤面积太大,需要恢复数月,而且必须进行很多次手术才能采集到足够覆盖伤口的皮肤,这种情况下,不得不使用别人的皮肤。

我们知道,使用异体移植物一定会引起排斥反应。同时我们也知道,严重烧伤患者的免疫力通常较差——讽刺的是,较差的免疫力能确保供体皮肤在患者身上保持数周,远长于身体健康的移植接受者。而且,这种临时覆盖物能为病重患者争取足够的时间,使身体情况稳定下来。

如今,皮肤替代物可以与尸体上采集下来的皮肤相“媲美”。但在上世纪90 年代,在我为皮肤库工作时,还没有任何替代品被批准使用,只能用捐献者的皮肤。当我被选中去收集捐献者的皮肤时,其实对自己即将要做的事情没有任何概念。我不清楚是谁想到了要这样做,皮肤收集和器官移植有什么关系,也不清楚这项工作最终会和我的生活产生多大的联系。那时只我是一名二年级的医学生,还没开始临床轮转,也就是说我还没有真正地照料过病人,而且那时候我还抱着以后要成为一名儿科肿瘤学家的想法。我只是觉得成为皮肤采集团队的一员会很有趣,并且对学习新技能、在手术室里工作很感兴趣。

我凭借努力加入了皮肤采集团队,经过训练后,正式开始了我的第一次采集。跟我一起上路的是经验丰富的布莱恩和劳伦斯。布莱恩也是一名医学生,已经在皮肤库工作了近一年,日后将成为我的密友;劳伦斯是周围最具经验的“采集人”,也是一位外形俊朗,身体强壮得像卡车一样的研究生。为了给采集做准备,我到纽约医院23楼的实验室装填了一辆手推车,里面有必需用品:无菌布、手套、手术服、海绵,以及手术室里能看到的各种一次性用品。最令人印象深刻的是输液泵和带刀片的取皮机——一种采集皮肤的“割草机”。一路上,我默默地坐着,在脑子里复习着皮肤采集的步骤。

到达医院后,我们得知捐献者的遗体还在手术室,其他器官采集团队刚刚结束工作。后来我才知道,如果捐献者不捐出其他器官,我们就得去停尸房找出遗体,这是最终让我毛骨悚然的经历。捐献者就在那儿。这是我接触的第一个刚去世的患者,很难忽略他刚刚还活着这一事实。一看到他,我就想到了我父亲(他还健在),想着他与死亡会面时大概也是这样。我沉浸在这些想法里,开始困惑我们要做什么的时候,一个尖厉的声音把我拉了回来。“开始吧,笨蛋!”

器官获取是个有点超现实的过程。(在那时候,我们还用“采集”的说法,后来就放弃了,改用更具尊重意味的“获取”。)我们把捐献者翻转过来,背部朝上,盖上无菌布,就像我几年后在手术中为活着的患者做的那样。

布莱恩打开输液泵,两个大袋子高高挂在静脉输液架上,泵出的盐水会通过几条长长的无菌塑料管和管子末端的 16 根针头进入供体的皮下。输液泵开始旋转运作,发出舒缓、有节奏的声音。看到盐水从针头喷射到空气里,劳伦斯把针头逐个插进供体的背部。他的背部皮肤像气球一样慢慢鼓起来,变成了《捉鬼敢死队》里的棉花糖先生。供体的皮肤“充气”完成后,我们给他的背部和两条腿抹上矿物油。然后我看到,用取皮机轻轻一划,劳伦斯就把供体从背部到脚踝的一块皮肤移了下来。

捐献者背部的取皮工作完成后,我们已经掌握了使用取皮机的手感。取皮机看起来像电动脱漆器,工作起来像剃须刀一样。那上面安装了长长的锋利刀片,你可以根据要采集的皮肤的宽度,来设置刀片到取皮机的距离。要获得从背部到脚踝的一条“完美皮肤”,需要不断调整宽度,施加在取皮机上的压力也要根据皮肤厚度的变化而调整。劳伦斯是这方面的专家。我们把供体翻面,继续采集胸部和腿部前面的皮肤。

之后,我经历了许多这样的夜晚,终于掌握了取皮的技艺。每次取皮,我总会想到捐献者在生活中的样子,但这样的时刻转瞬即逝。我要工作,把注意力放在工作上要容易得多。采集皮肤时,我们常常会放些轻松的音乐,讲点笑话,谈论一下生活里似乎很重要的事;结束后,我们会一起去吃东西(这是每次皮肤采集的传统),当然并不容易。我承认,这些想法和我们手头的任务看起来格格不入。

有的时候,我们会到得很早(或者有的器官采集团队迟到了),我们会参加器官移植团队的手术。这些团队从全国各地飞过来,带着心脏、肺脏、肝脏、肾脏飞回去。受体患者正在各自的医院里等待着,想知道今夜是不是自己的“救命之夜”。我记得自己当时想着,要是能跟他们一起飞回去,看着刚获取的器官被移植到接受者身上,该有多酷啊。我把它想象成了一场冒险。

在那个时候,跟心脏、肝脏、肾脏比起来,皮肤似乎是微不足道的。但是,在我专注于移植事业后,我渐渐明白了,所有捐献的器官——无论是肝脏、肾脏、心脏,还是骨骼、眼球、心脏瓣膜或者皮肤——都是一种馈赠。更不必说,皮肤还是掌握器官移植“密码”的身体组织。实际上,如果没有皮肤,没有彼得·梅达沃(Peter Medawar,1960年诺贝尔生理学或医学奖得主),就不会有移植手术。

1940年,坠机

牛津一幢房屋的花园里,彼得·梅达沃正与妻女享受周日下午的时光,突然他们看到一架双引擎飞机从空中飞来。梅达沃博士预感这应该是德国的轰炸机,他立刻带妻子和女儿冲进了防空洞——“二战”开始后,防空洞成为英国家庭的常规配置。很快,他们听到两百码外传来一声巨响。这并不是一架德国轰炸机,而是一架遇难的英国飞机。

一名飞行员在坠机事故中幸存,被送到了当地的拉德克里夫医院。飞行员全身三级烧伤,医生知道,任何救治都是徒劳,他基本没有生存下来的机会。但他的医生还是向梅达沃博士求助。梅达沃是著名的创伤外科医生吗?还是有多年成功治疗危重病人经验的危重症专家?都不是。梅达沃了解器官移植先驱阿历克西斯·卡雷尔(Alexis Carrel,1912年诺贝尔生理学或医学奖得主)在 20 世纪30年代的工作吗?他知道卡雷尔成功完成了几次器官移植,只是为了观察这些器官在移植后几天里,因为某些神秘的“反应”而停止工作的过程吗?如果知道卡雷尔的工作,他就不会再专注于器官移植了。他当然也不知道 350 英里外的血液透析和人工器官先驱威廉·科尔夫(Willem Johan Kolff)的工作。梅达沃那时只是一位 25 岁的动物学家,最主要的工作是细胞培养,研究鸡胚心生长发育的理论基础。

1915 年,梅达沃出生于巴西里约热内卢,母亲是英国人,父亲是黎巴嫩人,后者在一家牙科用品制造公司工作。第一次世界大战结束时,还是孩子的梅达沃搬到了英国,并在这里接受教育,他的父母则回到了巴西。梅达沃在英国各地的寄宿学校里度过了艰难的学生时代,并最终于 1932 年进入牛津大学莫德林学院学习。

客观地讲,当那名年轻英国飞行员的医生向梅达沃求助时,梅达沃并不是烧伤研究的新手。“二战”开始时,征兵委员会告诉他,他有责任做一些可能对战争有帮助的研究。因此他开始利用自己的组织培养系统来研究对烧伤伤口安全有效的抗生素。他发表了几篇文章,宣扬磺胺嘧啶和青霉素的作用,这是那个时代很重要的发现,但都难以与接下来的发展相比。1940 年,英国生活的恐怖氛围以及导师制度使他的注意力转向了烧伤研究。这个决定改变了一切。

多年来,我一直不明白为什么彼得·梅达沃爵士被称为移植之父。梅达沃最著名的发现是“获得性免疫耐受”(acquired immunological tolerance)的概念。他发现,如果向怀孕母鼠的胚胎注射非免疫匹配供体(也就是基因型不同的小鼠)的细胞,那么受体小鼠(也就是接受了细胞注射的胚胎)出生长大后,可以接受与供体同一基因型的小鼠的皮肤移植而不产生排斥反应,不需要任何药物阻断免疫反应。换句话说,受体小鼠对供体“耐受”了。

1944 年,梅达沃在一次会议上介绍了他对这个概念的初步发现;1953 年,他发表了一份更加完整的报告。这种获得耐受的想法被很多人称为免疫的“圣杯”,但并不是我们现代免疫已经达到或尝试要达到的状态,只有一些动物研究或非常小的实验协议会用。相反,我们用慢性免疫抑制的方式干预患者,避免他们的身体排斥移植器官。

在梅达沃之前,所有移植人体器官的尝试(并非少数)都以失败告终。被缝合起来的器官会和受体的生命一起迅速凋亡,没有人知道为什么。在19世纪与20世纪的世纪之交,卡雷尔认为是某种“生物力量”阻止了器官的成功移植。对于那个时代的人们来说,免疫反应是个完全陌生的概念。大多数头脑清醒的人已经放弃了器官移植,他们认为这就是一些疯狂科学家在实验室里冒出来的疯狂想法。

如果说卡雷尔的贡献是展示了掌握动物间器官移植技术所需要的毅力和身体天赋,那么梅达沃就是在此基础上更进一步,证明了克服这种“生物力量”使移植器官长久地工作是可能实现的。梅达沃为移植带来了确定性,为研究人员提供了合法的研究机制,并为有志于将移植变为现实的后来者打开了一片新天地。

他迈出的第一步就是解决烧伤飞行员的问题。首先,他研究如何扩展少量健康皮肤的面积,使它们足够覆盖飞行员全身60%的烧伤区域。他最初想用组织培养,获取整形手术用剩的皮肤,尝试培养皮肤细胞。不幸的是,这条路走不通。然后,他尝试切割自体皮肤(即飞行员自己的皮肤),把它们尽可能地切薄,以最大限度地覆盖烧伤部位。这种方法也不行。最终,飞行员死了。

这件事造成的打击使梅达沃相信,他应该探索同种移植物(homograft)的应用。(用现在的说法是“同种异体移植物”(allograft),指的都是来自同一物种其他个体的移植物),而不是自体移植物。这项研究获得了英国政府的资金支持,他转去格拉斯皇家医院(Glasgow Royal Infirmary)的烧伤科工作。梅达沃和搭档,同为外科医生的汤姆·吉布森(Tom Gibson)合作的第一个项目,是对一名因跌倒在煤气灶上而严重烧伤的癫痫患者进行治疗性实验。在吉布森的帮助下,梅达沃把许多小片的同种移植皮肤放在这名女性患者的烧伤部位,旁边4～6 毫米处是她的自体移植皮肤,作为对照。同种移植皮肤是从自愿参与的志愿者(可能是医学生)身上取下的(译者注:其他介绍梅达沃的文章称,志愿者是这位患者的兄弟。)一段时间后,梅达沃将移植皮肤取下,放在显微镜下观察。他注意到,同种移植皮肤中有大量免疫系统的淋巴细胞和白细胞浸润,而自体移植皮肤只有轻微的炎症反应,并且已经长出了血管。然后梅达沃和吉布森开始了第二次同种移植皮肤实验,皮肤还是来自同一名志愿者,想观察这次皮肤的保留时间如何。他们发现第二次移植的皮肤被迅速排斥,且炎症反应比第一次更加强烈。梅达沃将这次研究的结果写成了文章《人类同种异体皮肤移植物的命运》。

梅达沃能有如此成果,靠的是他的坚持不懈和直面错误的勇气;他能经年累月地做一项实验,以把故事讲完整;他所做的大部分事情都是正确的;他在国际会议上展示自己的实验数据;指导学生和年轻同事,他们将来各自成就了伟大事业;最重要的是,发表自己的成果。

回到牛津后,梅达沃把全部精力用于验证假设:同种异体移植物的排斥是一种免疫现象。他知道不能在人体上详细研究这个问题,所以他选择在兔子、老鼠、豚鼠和牛的身上进行皮肤移植。他的第一个研究生鲁伯特·埃弗利特·比林厄姆(Rupert Everett Billingham)加入研究团队,并且发挥了很重要的作用。而接下来的一次相遇改变了一切。

在斯德哥尔摩召开的国际遗传学大会上,梅达沃结识了一名友好的新西兰人,休·唐纳德博士(Dr． Hugh Donald)。有一次他们谈到如何区分异卵双胞胎和同卵双胞胎。唐纳德想确认遗传差异和环境因素对性状的影响,但他无法找到一种简单的方法区分刚出生的同卵孪生牛和异卵孪生牛。梅达沃认为这很容易。

“‘亲爱的朋友’,我按照国际会议上会使用的那种宏大的语调说,‘原理上,方法很简单:只要将孪生小牛的皮肤交换移植,观察移植物的留存时间。如果移植的皮肤能长久保持,就可以肯定它们是同卵双胞胎;如果一两周内移植的皮肤就脱落了,那么它们就是异卵双胞胎。’”当时,梅达沃在伯明翰工作,而唐纳德的小牛养在距伯明翰 40 英里的农场里,于是唐纳德邀请梅达沃去给小牛做皮肤移植。梅达沃和比林厄姆对农场没什么兴趣,但君子一诺千金,他们接受了唐纳德的邀请。而结果让他们大呼意外:所有移植皮肤都没有被排斥!

梅达沃反而对他的假设产生了怀疑。他埋头于文献,试图搞清楚自己漏掉了什么。最终,他在威斯康星的麦迪逊找到了答案——当然了,这里号称“牛之国”。

1944年,两个父亲的小牛

雷·欧文(Ray Owen)那时在 L． J． 科尔的实验室做博士后,他收到了马里兰州寄来的一封信。信里描述了一对来自不同父亲的孪生牛。养牛人将一只更赛母牛(奶牛品种)和不同的更赛公牛交配,母牛最终产下了双胞胎小牛,但从颜色花纹上可以清楚地看出,这对孪生牛的父亲是两头公牛。欧文对这个故事很感兴趣,并且要求对方寄点血样过来。他发现,虽然这对小牛性别不同、有着不同的父亲,当然也不是同卵双胞胎,但它们的血型相同。他进一步确定,两只小牛的血管中,都有来自母亲和两个父亲的血型抗原——每头小牛都有两种血型,这是前所未有的发现!这怎么可能呢?

当时人们已经知道,与人类不同,母牛子宫中的双胞胎小牛共享血管,彼此联系,因此胚胎间会交换血液。人们甚至知道这就是“自由马丁”牛不孕的原因。(即异性双胎不孕母犊;雄性双胞胎的激素会抑制雌性的性发育,这种现象首次于1916年被描述。)

但是,即使在子宫里共享血液,双胞胎小牛出生后,来自对方的红细胞也会死亡,这样小牛就只有一种血型。对方的细胞仍然存活于体内的想法非常大胆,这意味着两头小牛的血液前体细胞也在共享,而不只是红细胞。这些双胞胎是嵌合体,也就是说,它们一生都会产生来自两个父亲不同基因的细胞。

1945 年,欧文把对红细胞嵌合体的发现撰文投给《科学》。在提交的文章中,他讨论了免疫耐受的概念,以及如何将其应用于器官移植。可悲的是,审稿人认为这篇文章更像是科幻小说,而不是科学,因此拒绝了他的文章。

1949年,《自然》

在阅读欧文的原始文章时,梅达沃和比林厄姆突然明白了这是怎么回事。这对接受了皮肤移植的异卵孪生牛之所以都没有排斥新皮肤,是因为它们在母体子宫里发育时,曾经接触过对方的细胞,因此它们是嵌合体。而且可能不只是红细胞,包括免疫系统在内的其他细胞可能也有这种现象。研究人员迅速公布了他们的发现,并进行了下一组实验:找到一组具有胚胎耐受的小鼠结合体。通过向还在子宫内的受体小鼠胚胎注射供体的细胞,他们成功使小鼠对异体皮肤移植物产生了耐受。换句话说,他们发现了一种技术,能跨过移植免疫排斥这一不可逾越的障碍,他们把这种现象命名为“获得性免疫耐受”。1935年,梅达沃和比林厄姆与他们的研究生莱斯利·布伦特(Leslie Brent)一起在《自然》(Nature)发表了这一发现。正如梅达沃所说:

发现免疫耐受的真正意义是,表明两个不同个体间实现组织移植时遇到的问题是可以解决的,虽然我们在实验室里发明的实验方法并不能应用于人类。它的首创性在于,提供了打破异体基因组织进行移植的自然屏障的可能:有些人坚持认为这在原则上是不可能的……因此,发现耐受,最重要的意义不是实际应用,而是精神支持。它给许多生物学家和外科医生吃下了定心丸,而这些人正在努力使移植成为可能,比如把一个人的肾脏移植给另一个人。

这是第一次在生物之间完成移植,并使移植物存活。当然,二年级时的我半夜开车“环游”纽约,从死人身上采集皮肤时,对梅达沃一无所知。但是当我真正有机会和器官采集团队一起手术,看着他们把不同的器官放进冷藏箱,在夜色里飞往不同的目的地,而采集的器官在暂时“休眠”后,被新主人的热血填满,又跳回了某人的生命中,仿佛什么都没有发生过——那时我想,怎么会有人想到这种方法。我从来没想过,这一切都始于一个英国动物学家在老鼠身上做的皮肤移植试验。

彼得·梅达沃的发现对为数不多的外科医生和研究人员带来的重大影响,怎么形容都不为过。前三片拼图已经放好了:卡雷尔演示了将动物器官缝合到另一只动物身上且使器官能工作的技术;科尔夫的器械能延长肾衰竭患者的存活,留出时间制订人体移植的可行方案;梅达沃发现的免疫学证据,证明了有办法克服导致器官移植出现排斥的“生物力量”。梅达沃儒雅、诚实而乐观,他将希望播撒给那些追随自己、相信临床移植能成为现实的人,并激励了整整一代研究者投身于这场竞赛。