西奈山研究人员确定并描述了阿尔茨海默病的三种分子亚型,这为阿尔茨海默病的精准医疗迈出了关键的一步。

西奈山医院官网1月6日消息

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员利用RNA测序数据确定了阿尔茨海默病的三种主要分子亚型。这项研究有助于我们理解AD的发病机制,并为开发新的、个性化的治疗方法铺平道路。

这项研究由美国国家老龄研究所(NIA)资助,该研究所隶属于美国国立卫生研究院(NIH),并于2021年1月6日发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上。

研究于2021年1月6日发表在《Science Advances》(最新影响因子:13．117)杂志上

RNA是一种类似于DNA的遗传分子,它对制造蛋白质的指令进行编码。RNA测序是一种揭示生物样本(如大脑切片)中RNA存在和数量的技术。

阿尔茨海默病是痴呆最常见的一种形式,但它在生物学和病理表现上相当多样化。越来越多的证据表明,阿尔茨海默病患者的疾病进展和对干预措施的反应存在显著差异。有些患者认知能力下降缓慢,有些则迅速下降,有些人有严重的记忆力丧失,不能记住新信息,而另一些人则不然,一些患者经历与AD相关的精神疾病和/或抑郁,而另一些则没有。

该研究的主要作者、疾病建模转化中心主任、伊坎医学院遗传学和基因组科学教授Bin Zhang博士说:“这些差异强烈表明,AD的亚型具有不同的生物学和分子因素推动疾病进展。”

为了确定AD的分子亚型,研究人员使用了计算生物学方法来阐明不同类型RNA、临床和病理特征以及其他潜在推动疾病进展的生物学因素之间的关系。该研究小组分析了来自数百名已故AD患者和正常对照组的5个脑区1500多个样本的RNA测序数据,并确定了AD的三种主要分子亚型。这些AD亚型独立于年龄和疾病分期,并在两个队列研究中在多个脑区重复。

这些亚型对应着导致大脑退化的多种生物通路失调的不同组合。Tau蛋白神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块是AD的两种神经病理特征,仅在某些亚型中显著增加。

许多最近的研究表明,免疫应答的升高可能有助于导致阿尔茨海默病。然而,与正常健康的大脑相比,超过一半的AD患者的大脑并没有显示出增加的免疫反应。该分析进一步揭示了这些样本中AD进展的亚型特异性分子驱动因素。研究还发现这些分子亚型之间的对应关系和现有AD动物模型用于机理研究和测试候选疗法,这可能部分解释了为什么在某些小鼠模型中成功的绝大多数药物在人类AD试验中失败了的原因,因为参与者属于不同的分子亚型。

尽管研究人员描述的亚型使用的是患者死后的脑组织进行的,但研究人员表示,如果这些发现得到未来研究的证实,则可能会导致活着的患者中识别出与这些分子亚型相关的生物标志物和临床特征,这样就可以更早地诊断和干预。

Zhang博士说:“我们对AD的强大分子亚型的系统识别和表征揭示了AD中许多新的失调信号通路和精确的新靶点。这些发现为确定更有效的AD早期预测生物标志物、研究AD的病因机制、开发新一代AD治疗方法和设计更有效、更有针对性的临床试验奠定了基础,最终实现AD的精准治疗。未来研究的挑战包括在更大的队列中复制这些发现,确认亚型特异性靶标和机制,鉴定与这些分子亚型相关的外围生物标志物和临床特征。”

参考文献

Source:Mount Sinai Hospital

Mount Sinai Researchers Identify and Characterize Three Molecular Subtypes of Alzheimer’s Disease

Reference:

Neff, R．A．, et al． (2021) Molecular subtyping of Alzheimer’s disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targets． Science Advances． doi．org/10．1126/sciadv．abb5398．

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