美国国立卫生研究院(NIH)领导的研究确定了可能在路易体痴呆中发挥关键作用的五个基因。

《美国国立卫生研究院》官网2月16日消息

在美国国立卫生研究院领导的一项研究中,科学家们发现,五种基因可能在决定一个人是否会患上路易体痴呆(Lewy body dementia)方面发挥关键作用。路易体痴呆是一种破坏性的疾病,大脑中充满了被称为路易小体的异常蛋白质沉积团块。路易小体也是帕金森病的一个标志。发表在《自然-遗传学》(Nature Genetics)杂志上的研究结果不仅支持了路易体痴呆与帕金森病的联系,还表明路易体痴呆患者可能与阿尔茨海默病患者有相似的基因图谱。

研究于2021年2月15日发表在《Nature Genetics》(最新影响因子:27．605)杂志上

“路易体痴呆是一种破坏性的大脑疾病,我们没有有效的治疗方法。阿尔茨海默病和帕金森病的病情也都很严重,” NIH的国立神经紊乱和中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)的研究员,该研究的资深作者Sonja Scholz博士说:“我们的结果支持这样的想法,可能是因为路易体痴呆是由在两种疾病中都能看到的一系列问题引起的。我们希望这些结果将成为了解这种疾病和开发新治疗方法的蓝图。”

这项研究是由Scholz博士的团队和Bryan J． Traynor医学博士实验室的研究人员领导的,Bryan J． Traynor是NIH国家衰老研究所(NIA)的高级研究员。

路易体痴呆通常发生在65岁以上的人身上。该病的早期症状包括幻觉、情绪波动、思维、运动和睡眠问题。最初有认知和行为问题的患者通常被诊断为路易体痴呆,但有时也会被误诊为阿尔茨海默病。另外,许多最初被诊断为帕金森病的患者,可能最终会因路易体痴呆而在思维和情绪上出现困难。在这两种情况下,随着病情恶化,患者会严重残疾,并可能在确诊后8年内死亡。

路易小体

越来越多的证据表明,基因可能在这种疾病中起作用,有些病例可能是遗传的。科学家发现,其中一些罕见的病例可能是由于α-突触核蛋白(SNCA)基因突变引起的,这是路易小体中的主要蛋白质。进一步的研究发现,在阿尔茨海默病中起作用的载脂蛋白E (APOE)基因的变异也可能在路易体痴呆中起作用。

“与其他神经退行性疾病相比,我们对路易体痴呆背后的遗传力量知之甚少,” Traynor博士说,“为了更好地了解,我们想研究路易体痴呆的遗传结构。”

为此,他们比较了2,981名路易体痴呆患者与4,931名健康、年龄匹配的对照组参与者的染色体DNA序列。研究人员从44个地点的欧洲血统参与者身上采集了样本,其中17个在欧洲,27个在北美。DNA测序是由Clifton Dalgard博士和美国基因组中心(American Genome Center)的研究人员领导。

最初,他们发现路易体痴呆患者的五个基因序列往往与对照组不同,这表明这些基因可能很重要。这是第一次发现其中的两个基因——BIN1和TMEM175——与这种疾病有关。这些基因也可能与阿尔茨海默病和帕金森病有关。其他三个基因,SNCA、APOE和GBA已在以前的研究中都有涉及,因此,加强了这些基因在路易体痴呆中的重要性。

当研究人员将另970名路易体痴呆患者的DNA序列与一组新的8,928名对照受试者的DNA序列进行比较时,也发现了相同的5个基因的差异,证实了他们最初的结果。

进一步的分析表明,这些基因活性的改变可能导致痴呆,并且GBA基因可能对该病有特别强的影响。该基因为β -葡萄糖神经酰胺酶编码指令,β -葡萄糖神经酰胺酶是一种帮助细胞循环系统分解含糖脂肪的蛋白质。研究人员发现,GBA基因的常见和罕见变异都与路易体痴呆有关。

五个基因的序列可能有助于确定一个人是否会患上路易体痴呆,一种破坏性的大脑疾病

“这些结果列出了我们强烈怀疑在路易体痴呆中起作用的五种基因,” Traynor博士说。

最后,为了检查路易体痴呆和其他神经退行性疾病之间的明显联系,研究人员进一步分析了先前关于阿尔茨海默病和帕金森病的研究数据。他们发现,在这项研究中,患者的基因图谱比年龄匹配的对照组更有可能患上阿尔茨海默病或帕金森病。即使降低了已知的阿尔茨海默病和帕金森病致病基因(如APOE和SNCA)的潜在影响,这些预测仍然成立。有趣的是,患阿尔茨海默病或帕金森病的基因风险谱并没有重叠。

Scholz博士说:“虽然阿尔茨海默病和帕金森病在分子和临床上是非常不同的疾病,但我们的结果支持这样一种观点,即导致这些疾病的问题也可能发生在路易体痴呆。在治疗这些患者时,我们面临的挑战是确定是哪些具体问题导致了痴呆症。我们希望像这样的研究能够帮助医生为每位患者找到精准的治疗方法。”

为了帮助完成这项工作,研究小组公布了基因型和表型数据库(dbGaP)研究的基因组序列数据,dbGaP是一个国家医学图书馆的网站,研究人员可以自由地搜索路易体痴呆和其他疾病病因的新见解。

参考文献

Source:National Institutes of Health

Genetic study of Lewy body dementia supports ties to Alzheimer’s and Parkinson’s diseases

Reference:

Chia, R．, Sabir, M．S．, Bandres-Ciga, S． et al． Genome sequencing analysis identifies new loci associated with Lewy body dementia and provides insights into its genetic architecture． Nat Genet (2021)． 

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