近日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中发表了他们对Biogen（渤健）公司阿尔茨海默病治疗药物Aducanumab的反对意见。这让Aducanumab的上市之路又多了一份争议。

研究于2021年3月30日发表在《JAMA》（最新影响因子：45．54）杂志上

鉴于近20年来没有任何一款新药在阿尔茨海默病治疗领域获得批准，此次向FDA提交的Aducanumab上市申请能否获批一直倍受药企、阿尔茨海默病患者和研究人员等各方关注。那么Aducanumab究竟为何物？它的上市为何饱受争议？接下来我们就一起了解一下Aducanumab的前世今生。

先从阿尔茨海默病谈起

阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆症，是一种神经退行性疾病，临床以记忆障碍最为常见，以患者的认知、行为、语言等脑功能活动的全面衰退为特征，患者进入中晚期容易发生多种并发症，患者需要长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有数以千万计的人患有阿尔茨海默病，未来几年这一数字还将继续增长。

阿尔茨海默病能治吗？

自1906年被首次发现，阿尔茨海默病在治疗方面取得的进展非常缓慢。迄今为止，FDA仅批准过6种阿尔茨海默病治疗药物，分别为1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚／多奈哌齐复方制剂。除美金刚是兴奋性氨基酸受体抑制剂以外，其余四种单药均为胆碱酯酶抑制剂，其中仅多奈哌齐可用于轻、中、重度阿尔茨海默病的治疗，其余三款只用于轻、中度阿尔茨海默病的治疗，另外他克林由于不良反应过大，风险大于获益而退市。

自2003年美金刚获批以来，近二十年间无任何真正意义上针对阿尔茨海默病的新型药物获批。现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。

β－淀粉样蛋白假说与Aducanumab

由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，目前药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β－淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。渤健的Aducanumab就是基于β－淀粉样蛋白假说而开发研制的一种单克隆抗体药物。

那么β－淀粉样蛋白假说是一个怎样的理论呢？这还要从阿尔茨海默病的病理特征讲起，科学家们在患者脑中除了发现显而易见的神经元损害外，还发现了一种奇怪的变化，那就是β－淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。β－淀粉样蛋白是我们自己产生的东西，在正常人的大脑内可以被清除掉。但在人脑老化的过程中，可能由于神经元再摄取障碍，这些淀粉样物质变为不溶性淀粉样纤丝，随着不溶性淀粉样纤丝增多，形成弥漫性斑块状，慢慢地β－淀粉样蛋白在脑内过度沉积导致神经细胞死亡，导致认知功能受损。

那么是否解决了β－淀粉样蛋白的沉积就能治愈阿尔茨海默病呢？基于患者脑部β－淀粉样蛋白沉积的现象，研究者展开了大量研究，试图寻找治疗阿尔茨海默病的特效药物。然而，这些研究疗法虽然能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β－淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助，让β－淀粉样蛋白假说备受质疑。

作为众多基于β－淀粉样蛋白假说研发的AD治疗药物之一，Aducanumab经临床研究显示可以选择性结合β－淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β－淀粉样蛋白堆积。该药一旦获批，将成为首个能够减缓阿尔茨海默病患者临床衰退的疗法，并将成为首个证明清除β－淀粉样蛋白可以带来更佳临床结果的疗法。这对于荒芜了近二十年的阿尔茨海默病治疗研究领域可谓意义非凡。

Aducanumab的研发之路

Aducanumab的研发和上市之路为何如此坎坷，那么此次申报，它上市的可能性有多大呢？我们检索了PubMeb、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM等中英文数据库，查找关于Aducanumab治疗阿尔茨海默病的文献，利用EBM AI－Reviewer智能文献筛选管理系统对检索结果进行自动去重、AI筛选，人工验证后获得了以下结果：

来自：EBM AI－Reviewer智能文献筛选管理系统 

在去除综述、新闻、评论等文献后，我们最终纳入了18篇Aducanumab治疗阿尔茨海默病的相关文献，除3篇为Aducanumab相关的基础研究和系统评价外，其余为随机对照试验。这些随机对照试验主要来自渤健（Biogen）资助的Aducanumab临床Ⅰ期（PRIME）和Ⅲ期（ENGAGE和EMERGE）试验，其中大部分文献来自关于Aducanumab的1b期临床试验（PRIME）。

从文献中可以看出，Aducanumab 在1b期临床试验取得了令人信服的结果，证明该药对阿尔茨海默病的疗效。而这一结果当时也让渤健对Aducanumab信心满满，并于2014年宣布跳过2期直接开展3期临床ENGAGE 和 EMERGE。然而在接下来的临床3期中期无效性分析中，结果显示这两项试验可能无法在完成时达到其主要终点。在上面的检索结果中我们也可以看到，关于ENGAGE 和 EMERGE两项研究的文献，仅限于对于研究人群和试验设计方面的报道，并没有关于有效性等方面的报道。基于这一结果，2019年3月，渤健宣布终止这两项研究。

Aducanumab的“起死回生”

和其他基于淀粉蛋白假说研发而“阵亡”的药物不同，渤健的Aducanumab很快迎来了反转。试验终止之后，研究人员获得了更多数据，发现在名为EMERGE的临床试验中，剂量为10mg／kg的Aducanumab能够显著改善患者认知能力，同时在名为ENGAGE的临床试验中，持续接受剂量为10mg／kg的Aducanumab的部分患者的认知能力也得到了提高。上述新发现让渤健和卫材决定重新启动对Aducanumab的申请程序，2020年8月，美国FDA受理阿尔茨海默病在研新药Aducanumab的生物制剂上市许可申请，并授予其优先审评资格。

上市，让我们拭目以待

尽管FDA很快受理了Aducanumab上市的审批，但在接下来的评审阶段却并不算顺利。首先，在10月23日渤健公布的数据中，Aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果，这让评审专家感到困惑。并且，同为针对β－淀粉样蛋白药物，其他药物的研发均以失败告终，唯独Aducanumab“起死回生”，也不得不让人对研究结果产生疑虑。此外，由于部分患者出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），导致3期临床试验的方案在试验进行过程中经历过两次修订，而两项试验的提前终止也造成了临床数据的不完整，这些都可能影响试验的最终结果。因此FDA称需要更多时间来查清这些问题，并将上市审批时间推迟到2021年的6月。

对于成千上万的AD患者，Aducanumab的“起死回生”无疑带来了一线曙光。而对于深耕于淀粉样蛋白假说多年的药企和研究者，Aducanumab的成功与否，也成了决定这一理论“生”“死”的关键。尽管大家都希望看到突破性的结果，但从目前的研究结果来看，进一步开展临床试验以获得更多的数据来验证Aducanumab对阿尔茨海默病的疗效仍然十分必要。不管最终FDA是否批准该药上市，它都需要更多的数据支持，让我们拭目以待。

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