研究人员发现了新的线索,可以解释阿尔茨海默病是如何在人脑中传播的。

《SciTechDaily》官网6月17日消息

凯斯西储大学(Case Western Reserve University,CWRU)的研究人员研究了朊病毒(一种导致致命绝症的错误折叠蛋白质),他们首次发现了人脑中负责复制的朊病毒的表面特征。

这项研究的最终目标是帮助设计一种阻止人类朊病毒疾病的策略,并最终将新的方法应用于治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。

科学家们尚未发现阿尔茨海默病的确切病因,但基本上同意蛋白质问题在其出现和发展中发挥了作用。阿尔茨海默病折磨着超过600万美国人,阿尔茨海默病协会估计,今年他们的治疗费用预计将达到3,550亿美元。

研究是在病理学系的萨法尔实验室、凯斯西储大学医学院的蛋白质组学和生物信息学中心以及纽约布鲁克海文实验室的凯斯西储同步加速器生物科学中心完成的。凯斯西储医学院(Case Western Reserve School of Medicine)病理、神经病学和神经科学教授Jiri Safar领导了这项工作。《公共科学图书馆:病原体》(PLOS Pathogens)近日发表了这篇题为《结构独特的外部结构域驱动人类主要朊病毒的复制》(Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions)的报告。

研究于2021年6月17日发表在《PLOS Pathogens》(最新影响因子:6．218)杂志上

朊病毒(Prions)最早是在20世纪80年代末被发现的,作为一种含蛋白质的生物制剂,可以在没有核酸的情况下在活细胞中自我复制。医学传播的人类朊病毒疾病以及牛海绵状脑病(BSE,“疯牛病”)朊病毒的动物传播对公共卫生的影响极大地加速了自我复制蛋白质新科学概念的发展。

人类的朊病毒可以与大脑中邻近的正常蛋白质结合,并造成微小的孔。本质上,它们将大脑变成海绵状结构,并导致失智和死亡。这些发现引发了关于类朊病毒机制是否与人类其他神经退行性疾病的起源和传播有关的持续科学辩论。

Safar说:“人类朊病毒疾病是最具异质性的神经退行性疾病,而且越来越多的研究表明,它们是由不同的人类朊病毒株引起的。然而,人类朊病毒的结构研究落后于啮齿动物实验室朊病毒的最新进展,部分原因是它们复杂的分子特征和令人望而却步的生物安全要求,而这些是研究疾病所必需的,而疾病总是致命的,而且没有治疗方法。”

研究人员开发了一种新的研究人类朊病毒的三步法:

人类大脑衍生的朊病毒首次暴露于高强度同步X射线束中。这种光束产生了羟基自由基,通过短时间的光爆发,选择性地、渐进地改变了朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特特性包括其巨大的强度,它比从太阳到地球的光要亮数百万倍。

用抗朊病毒抗体监测短脉冲光对朊病毒的快速化学修饰。抗体可以识别朊病毒的表面特征,而质谱可以识别朊病毒特异性的具体位置,基于菌株的差异,提供了对朊病毒缺陷更精确的描述。

然后让发光的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器对朊病毒的修饰,它们的复制活性逐渐丧失,这有助于识别负责朊病毒在大脑中复制和传播的关键结构元素。

医学院负责研究的副院长、这项研究的共同研究者Mark Chance说:“这项工作是识别反映不同诊断和攻击性的朊病毒之间差异的结构重要性位点的关键第一步。因此,我们现在可以设想设计小分子与这些成核和复制位点结合,并阻止人类朊病毒疾病在患者中的进展。”

Chance说,这种结构方法还提供了一个模板,用于如何识别其他疾病(如阿尔茨海默病)中错误折叠蛋白质的结构重要位点,这涉及蛋白质以与朊病毒类似的方式在细胞间传播。

参考文献

Source:Case Western Reserve University

Unraveling the Origin of Alzheimer’s Disease – How the Disease Spreads in Human Brains

Reference:

Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions

Mohammad Khursheed Siddiqi,Chae Kim,Tracy Haldiman,Miroslava Kacirova,Benlian Wang,Jen Bohon,Mark R． Chance,Janna Kiselar,Jiri G． Safar

Published: June 17, 2021

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