前言

在过去的二三十年里，免疫肿瘤学（IO）已经成为生物制药行业令人兴奋的突破。制药公司、投资者和市场对这一领域表现出了强烈的热情，加快了IO药物的研发和上市，预计到2023年，IO药物的市场价值将超过350亿美元。

IO疗法，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞转移疗法（ACT）、癌症疫苗和免疫调节剂，具有明显不同的作用机制和广泛的靶点。过去的研究结果表明，从2017年到2018年，IO靶点的数量增加了50％，改变了十几种癌症的治疗标准。

然而，IO领域的快速扩展不仅使IO药物研发管线过于拥挤，而且也使试图努力追踪IO领域的临床医生不知所措。在IO的实际应用中问题的解决方案明显滞后，例如，对于接受PD－1和PD－L1阻断剂治疗的肺癌患者，在IO治疗前是否应给予皮质类固醇存在争议。

因此，清楚地了解目前IO领域临床研究的变化和趋势对临床医生和发起者实施恰当的干预和区分是非常重要的。同时，对各种IO临床试验的系统了解有助于上述利益相关者有效地将新兴的研究成果转化为临床实践。

IO临床试验的地理演变

从2006年到2013年，IO临床试验数量逐渐增加（43－203），然后在2014年到2019年急剧增加（263－980）。中国大陆在2012年到2015年（912％）和2016年到2019年（318％）的时间段增长率最大。来自美国的IO临床试验增长稳定，而来自亚洲和欧洲的IO试验数量在2012－2015年呈下降趋势，尽管随后快速增长。

大多数IO试验集中在ICIs上，总共有238557名参与者参加了1964项的临床试验。美国参与ICIs、癌症疫苗和IO联合治疗的试验比例最大，而中国大陆参与ACT试验的比例最大。跨国合作的IO临床试验在ICIs和IO联合疗法的试验中所占比例位居第二。

IO临床试验的类型演变

按癌症类型划分，血液系统恶性肿瘤、多种癌症类型、肺癌和黑色素瘤的临床试验数量占明显优势（n＝495－836）。

ACT仅在血液系统恶性肿瘤的研究中占优势，而ICIs在许多类型的癌症，尤其是肺癌中被广泛研究。大多数与癌症疫苗和免疫调节剂有关的试验都是在血液系统恶性肿瘤患者中进行的，尽管试验数量很少（分别为78和75例）。具有快速增长率的IO试验通常是低基线水平的试验，即食管癌、结直肠癌、膀胱癌和胃肠道癌，其中四分之三的试验具有较高的年平均增长率（82．83％－228．66％）。

IO临床试验设计的演变

大多数多重IO联合的临床试验采用多臂比较设计（44．0％）。在IO的ACT试验中主要观察到的是单臂设计（61．2％－77．1％）。在早期注册的研究中，前两位比例最高的是ICIs（86．6％）和IO联合疗法（80．0％）。PD‐1是最常研究的单靶点，CTLA‐4主要作为与PD‐1的联合靶点而不是单独靶点进行研究。

动态评估表明，除免疫调节剂外，所有IO类别中采用多臂比较设计的试验比例随着时间的推移而下降。

IO临床试验资助者的演变

医院在所有IO临床试验类别中提供了最广泛和最有力的支持，远远超过16．67％的平均水平，其次是具有类似资助模式的大学。大型制药公司主要资助ICIs的3－4期试验（6．98％），而小型制药公司在IO类别中有更广泛的赞助，并资助更多的1－2期试验。一般来说，大多数IO研究都是2期临床试验。1期临床试验最多探索的是ACT和癌症疫苗。

随着时间的推移，ICIs、IO联合疗法和ACT的资助强度都有所增加。

IO临床试验结果发布的演变

关于免疫调节剂的临床试验的总发表率最高（40．08％），其次是研究ICIs和IO联合疗法的临床试验。

从结果发表的质量角度来看，质量最高的前两名是美国（n＝1040）和跨国合作（n＝305）。

小结

从2007年至2019年间注册的IO临床试验的演变来看，美国在几乎所有IO类别的临床试验启动方面都处于领先地位，包括PD－1和PD－L1以及多种IO疗法。尽管美国是IO研究的全球领导者，但在北美以外的国家／地区进行的IO试验数量迅速增长，塑造了全球IO临床试验的新格局。中国大陆是IO领域的新兴市场，增长速度最快，所占比例最大。持续大量的研发投入是中国大陆IO临床试验显著增长的原因之一。

生物技术初创公司相比大型制药公司具有高效、灵活、创新能力强、产品专注和规模小的优势，IO的临床试验更多的是由这些小型公司发起的I／II期试验。此外，重复性研究设计和靶点重复在IO临床研究和管线中依旧很常见，如PD－1和PD－L1阻断剂。目前的IO研究已进入成熟阶段，迫切需要并期待在新的分子靶点和新的IO药物的研究方面取得进展。

参考文献：

1．Evolving landscape and academic attitudes toward the controversies of global immuno‐oncology trials． Int J Cancer． 2021 Jul 1； 149（1）： 108–118．