COVID-19的长期后遗症
前言
詹妮弗·米哈斯曾经过着积极的生活方式,打网球,在西雅图附近散步。但在2020年3月,她检测出COVID-19呈阳性,从那以后她就一直生病。到现在步行几百码都让她感到筋疲力尽,此外,她还表现出气短、偏头痛、心律失常和其他的衰弱症状。
上述的情况并非特例,根据美国疾病控制和预防中心的数据,10%到30%的SARS-CoV-2感染者经历了长期的健康问题。其中许多人像米哈斯一样,这些持续性的症状被称为SARS-CoV-2感染急性后遗症(PASC),或者更常见的是COVID-19的长期后遗症,可能是轻微的症状,也可能严重到丧失功能,几乎影响到身体的任何器官系统。
受影响的人常报告极度疲劳,身体疼痛。许多人失去味觉或嗅觉,大脑思维迟钝,无法集中注意力,这是一个普遍存在的问题。专家们担心,一部分患有COVID-19长期后遗症的患者可能永远无法康复。
现在,COVID-19的长期后遗症越来越成为人们关注的焦点。今年2月,美国国立卫生研究院宣布了一项耗资11.5亿美元的计划,以确定COVID-19长期后遗症的病因,并找到预防和治疗这种疾病的方法。
关于COVID-19长期后遗症的争议
COVID-19的长期后遗症也引起了一定的争议。有些人认为,它在一定程度上源于感染了COVID-19的心理冲击,再加上与大流行相关的封锁、社会孤立和恐惧,是一个值得讨论的有问题。最近发表在《自然医学》上的一篇文章显示,在许多情况下,从未接受过SARS-CoV-2检测或检测为阴性的个体也出现了持续的症状,这引发了人们的怀疑。另一项2020年5月份的研究报告了一份640名出现症状的患者调查,发现其中只有四分之一的人检测结果呈阳性。
尽管如此,目前,关于COVID-19长期后遗症存在的流行病学证据正在文献中不断积累,这种疾病本身越来越被认为是一种真实存在的疾病。最近的一项研究发现,密歇根州488名COVID-19患者出院后,仍有三分之一的患者出现呼吸急促和其他症状,许多患者两个月后症状仍在恶化。最近一项对45项研究的荟萃分析,涉及近10000名COVID-19患者,发现73%的人在确诊后60天或恢复后30天内至少出现一种持续性症状。
COVID-19长期后遗症的可能原因
现在,随着科学家深入研究各种机制,可能解释这种长期后遗症的假说正在出现。许多科学家认为这种情况是一种病毒后综合征,与其他传染病没有什么不同。2003年非典的幸存者也有肺、心脏和神经系统的问题,这些问题可能在他们生病后持续数月或数年。同样地,对于流感,1918年西班牙流感大流行的历史充满了挥之不去的肌肉萎缩、震颤、抑郁和“神经并发症”。病毒触发因素也与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME-CFS)的发病有关,该综合征会产生类似于COVID-19长期后遗症的症状,如极度疲劳和肌肉疼痛。
体位性直立性心动过速综合征(POT)
越来越多的证据表明,COVID-19长期后遗症患者在自主调节心率、血压、消化和其他非自主过程中存在自主神经障碍。一个潜在的后果是一种被称为体位性直立性心动过速综合征的情况,这种情况会导致站立时心率飙升到每分钟100次以上。米哈斯就患有POT,她说她的心率可以飙升到每分钟140次,仅仅是因为起床做吐司。
导致POTS的原因尚不清楚,但这种病毒在许多不同的细胞类型上结合血管紧张素转换酶2(ACE-2)受体,破坏炎症和凝血途径。全身炎症和凝血障碍会导致血管的损伤,进一步引起其它器官的损害。
大脑损伤
SARS-CoV-2本身是否能进入大脑还有待最终确定。但研究表明,受感染小鼠的大脑中病毒载量很高,SARS-CoV-2可能沿嗅觉神经传播进入人脑。免疫学家推测,在COVID-19幸存者中,因破损的血管可能导致有毒的血液成分进入大脑,从而导致永久或长期的症状。”
持续的炎症
证据表明COVID-19长期后遗症的另一个症状是持续性炎症。一项研究显示,炎症标志物如IL-6、TNF和C-反应蛋白,在24名患者住院6到9个月后的血浆中升高,其中一些患者的最初只有轻微症状。究竟是什么导致了持续的炎症目前还不清楚。有人怀疑病毒破坏了微生物群,而这与宿主的新陈代谢和免疫力密切相关。另一种可能是组织损伤引起局部作用的细胞因子水平过高,从而溢出到体循环中,引起症状。
其他专家推测,炎症也可能来自组织中的低水平感染。例如,《自然》杂志最近的一项研究发现,在感染四个月后,用鼻拭子PCR检测病毒呈阴性的人的肠道活检中仍然可以检测到SARS-CoV-2抗原。
自身抗体
最后,科学家们怀疑COVID-19长期后遗症的症状,可能是在某些情况下由攻击人体自身细胞的自身抗体引起的。一项研究发现,在感染后7个月内,即使是有轻微初始疾病的患者,也会产生大量的自身抗体。此外,在恢复期仍有症状的人中检测到抗体的频率高于那些没有症状的人。
COVID-19长期后遗症的治疗
与此同时,临床医师正在尽可能地治疗症状,并尝试身体康复方法,以及刺激迷走神经的呼吸练习,作为恢复正常心率和神经系统功能的手段。首要任务仍然是确定发生条件,并调查其潜在机制。
临床医生首先考虑的是将已经被批准用于其他疾病的药物重新利用。
Ivabradine
安进的Corlanor(ivabradine)在治疗COVID-19长期后遗症的POTS中展现出疗效,它被之前被用于治疗6个月及以上的儿童扩张型心肌病引起的心力衰竭。ivabradine是一种超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道阻滞剂,可降低心率而不降低血压。一项临床研究中对22名患有POTS的患者进行了试验,结果显示,这种药物显著改善了生活质量,降低了站立时的心率。
Rintatolimod
ImmunoTech的Ampligen(rintatolimod)目前正应用于COVID-19长期后遗症的患者。Ampligen是一种选择性Toll样受体3(TLR3)激动剂,具有20年的发展历史,首先应用于HIV,然后是ME-CFS。目前,ImmunoTech最近公布的正在进行的3期临床试验数据显示,服用rintatolimod的患者在跑步机上的试验终点运动时间提高了约25%。这项试验现已扩大到包括患有COVID-19诱导的慢性疲劳的患者。
正在研发中的药物
截至6月底,已有超过1.8亿人检测出SARS-CoV-2呈阳性,还有数亿人可能感染了SARS-CoV-2,一些新的药物正在开发中,以解决医学上可能出现的一大批新适应症。
PureTech Health正在对吡非尼酮的氘化形式LYT-100进行第二阶段临床试验。吡非尼酮被批准用于特发性肺纤维化。LYT-100靶向促炎细胞因子,包括IL-6和TNF-α,并降低TGF-β信号传导,以阻断胶原沉积和瘢痕形成。
CytoDyn正在测试其CC基序趋化因子受体5(CCR5)拮抗剂leronlimab,一种人源化IgG4单克隆抗体,这是一项2期试验,目标人群为50人。CCR5与许多疾病过程有关,包括HIV、多发性硬化和转移性癌症。Leronlimab已经在2b/3期临床试验中作为COVID-19危重患者呼吸系统疾病的附加治疗进行了试验。结果显示,与常用治疗方法相比,该药物具有生存益处,目前的第2期将研究该药物作为广泛症状的治疗方法。
Ampio制药公司的环化肽LMWF5A(天冬氨酰丙氨酰二酮哌嗪)报告了1期阳性结果,该药可治疗肺部的过度炎症,Ampio声称这种肽提高了呼吸窘迫患者的全因死亡率。在新的1期试验中,呼吸系统症状持续4周或以上的患者将在家中用雾化器自我给药5天。
英国的Synairgen采用类似的方法,将COVID-19长期后遗症添加到SNG001(吸入性IFN-β)的3期临床试验中。该药物的第2阶段研究结果显示,与安慰剂相比,在第28天时,SNG001对病人的改善、恢复和出院都是有利的。
展望
米哈斯很幸运地用ivabradine治疗了她的POTS,这不在她的保险公司承保范围内,每月需要花费500美元。她说:“对我来说,这种药非常有效。服用后,我走路时的最大心率不超过每分钟115次。但是当我不服药的时候,我会变得很兴奋,然后感觉很糟糕。“米哈斯表示她现在越来越好了,她能更好地与人交谈,比以前更专注。但她仍然患有多种疾病,包括胸痛、关节痛、手脚肿胀。
免疫学家们正在寻找有什么治疗手段或药物能让病人感觉更好。展望临床试验,目前有很多正在进行,但没有确凿的证据表明哪些可能有效,哪些可能无效。这是一种非常新的疾病,人们正在学习如何以一种综合的方式评估患者,分析症状并努力解决它们,但还有很多事情我们还不知道。
参考文献:
1.COVID-19 long haulers. Nat Biotechnol. 2021Jul 13 : 1–6.
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