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抗HER2药物的开发是转移性乳腺癌（BC）治疗中最有意义的进展之一，显著提高了生存率。目前已有8种获批的HER2靶向药物，中位生存期超过 5年。抗HER2药物的最大抗肿瘤活性是通过联合化疗实现的，这种效应可能与HER2表达的异质性以及其他原发性耐药机制有关。此外，HER2过度表达的细胞具有高增殖率，对细胞毒性疗法具有更高的反应性。

抗体偶联药物（ADC）是一类将抗原特异性抗体与有效的细胞毒性有效载荷相结合的治疗药物，可提高治疗指数。FDA批准了两种抗HER2 ADC，它们在HER2阳性乳腺癌具有不同的适应症。Ado－trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一种HER2类靶向ADC，最初于2013年批准用于先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移患者，并于2019年扩大范围，包括了紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后残留疾病的高危患者的辅助治疗。2020年，第二个HER2类ADC：trastuzumabderuxtecan（T－DXd）获批，用于在转移条件下接受过至少2种抗HER2药物治疗的患者。

这两种药物的成功改变了HER2阳性乳腺癌的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。新一代HER2靶向ADC具有更加优越的活性，可能在HER2低表达的乳腺癌患者中有效，开辟了一系列新的可能的临床应用。目前HER2靶向ADC面临的挑战包括提高靶点特异性、优化毒性特征以及识别用于患者选择的生物标志物等。

已获批的HER2靶向ADC

Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一个被批准用于治疗晚期HER2阳性BC的HER2靶向ADC，最近被批准用于新辅助治疗后残留疾病的早期高危患者。T－DM1含有Trastuzumab的骨架，通过不可切割的硫醚连接物（N－马来亚胺甲基）连接到mertansine（DM1），mertansine是一种有效的微管抑制剂，DAR为3．5。除了有效载荷的抗肿瘤作用外，Trastuzumab的所有细胞毒性功能，包括ADCC和信号抑制，都得到了保留。

临床上，根据关键性试验EMILIA和TH3RESA的数据，T－DM1在转移性乳腺癌是作为二线以上的治疗。EMILIA是一项III期研究，研究了T－DM1对比卡培他滨和拉帕替尼对已进行曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性BC患者（n＝911）。结果有利于T－DM1，显示总生存率（OS）有改善（29．9vs 25．9个月；HR 0．75，95％ CI 0．64–0．88），随访中位数为47．8月。

同样，在TH3RESA试验中，与既定的护理标准治疗相比，T－DM1的益处和优越的疗效在更严重的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中得到了证实：无进展生存率（PFS）改善（6．2 vs 3．3个月；HR 0．53，95％ CI 0．42–0．66；P＜0．0001），OS为22．7 vs15．8个月。

最近，根据KATHERINE试验的结果，T－DM1的益处已经扩展到包括新辅助治疗后残留疾病的早期患者，这些患者被认为是复发风险高的群体。T－DM1组的3年无创生存率（IDFS）显著高于单独使用曲妥珠单抗治疗的对照组（88．3％ vs 77％，HR 0．5， 95％ CI 0．39～0．64；P＜0．001）。

此外，T－DM1 毒性可控，不良事件包括胃肠道毒性和神经病变以及左心室射血分数（LVEF）下降，严重程度大多为1／2级。血小板减少以及肝酶的增加，包括肝衰竭的风险，是临床试验报告中最常见的高等级毒性。

Trastuzumab deruxtecan

Trastuzumabderuxtecan（T－DXd；DS8201a）是FDA批准的第二个用于治疗晚期HER2阳性BC的ADC，这些患者至少使用过两种HER2靶向治疗。与T－DM1一样，它由曲妥珠单抗的骨架组成，但两种ADC之间存在许多差异。T－DXd的DAR为8（T－DM1为3．5），其细胞毒性有效载荷来源于exatecan，是一种有效的拓扑异构酶I抑制剂，而不是微管抑制剂。此外，T－Dxd结合了一个可切割的连接子，可被组织蛋白酶（溶酶体酶）作用，而组织蛋白酶在许多癌细胞中上调。与此相关的是，有效载荷是膜渗透性的，因此能够发挥旁观者效应，理论上甚至在HER2异质性或低表达的肿瘤中也能发挥活性，而T－DM1未观察到此特性。

在T－DXd的第一个人体1期研究中，包括111名经多次治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者，T－DXd单药治疗的响应率为59．5％，中位响应持续时间（DOR）为20．7个月。基于这些结果，随后启动了第2阶段研究DESTINY－Breast01，该研究专为之前接受过T－DM1治疗的HER2阳性MBC患者设计。在184名患者的队列研究中，总响应率为60．9％，其中6％的患者完全缓解（CR），总疾病控制率（DCR）为97．3％。有趣的是，获得响应的中位时间为1．6月，表明具有与经典化疗药物相似的快速抗癌活性。最近公布的最新情况显示，DOR达20．8个月以上，中位PFS为19．4月，中位OS为24．6月。这些结果最终获得FDA授予突破性疗法，并于2019年12月加速批准。

与T－Dxd相关的最常见的毒性包括恶心和骨髓抑制，本质上主要为1／2级；然而，也存在肺毒性的重要风险，广泛定义为间质性肺病（ILD），其严重程度不等。

临床开发中的ADC

目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。                  

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumabduocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33％的患者（16／48）获得了客观响应。

这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T－DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I－SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。

A166

A166由曲妥珠单抗与duostatin－5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59％，在3．6mg／kg和4．8mg／kg的剂量水平下，7名患者（26％）观察到PR。该研究正在进行中。

XMT－1522

XMT－1522是由HT－19抗体骨架构成的ADC，HT－19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF－HPA）。临床前数据显示XMT－1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T－DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21．3mg／m2组中，总体DCR为83％（5／6），有1例 PR，在剂量低于16 mg／m2的患者中，DCR为25％（3／12）。

RC48－ADC

RC48是一种新型的抗HER2ADC，由hertuzumab（一种新的抗HER2单抗）通过可切割连接子与MMAE偶联而成。在一项I期研究中，RC48在实体瘤中显示出可接受的毒性特征和良好的抗肿瘤活性，在2．0和2．5mg／kg剂量组治疗的患者中，报告的ORR为33．3％，DCR为53％。另外一项Ib期研究评估了HER2阳性MBC中RC48－ADC的活性。在30例可评估患者中，DOR为96．7％（29／30），包括11例PR和18例SD。

目前，RC48在国内已经上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌，是国内首个获批上市的ADC药物。最近，RC48被Licenseout，总金额高达26亿美元，创下了中国创新药单药出海交易金额的新记录。

ALT－P7（HM2／MMAE）

ALT－P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77．3％（17／22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6．2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。

ARX788

ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1．3mg／kg剂量组的ORR为56％，剂量为1．5mg／kg时ORR提高到63％。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。

PF－06804103

PF－06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR－06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF－06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3．mg／kg的剂量下，ORR为52．4％（11／21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。

新一代的ADC

多个新一代的ADC药物在临床前研究中显示了令人鼓舞的结果，这些研究展现了HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。

MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。

BDC－1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7／8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC－1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC－1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC－1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。

最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。

毒性特征

ADC的毒性特征似乎与血液中药物的稳定性以及有效载荷的靶外效应相关。与曲妥珠单抗相比，新型ADC的心脏毒性，主要与单抗成分有关，似乎不太成问题。最近对转移性患者的T－DM1试验进行的汇总分析显示，患者存在充血性心力衰竭的风险＜1％。此外，T－DXd和SYD985出现3／4级左室射血分数下降均低于1％。

间质性肺病（ILD）是一种与T－DXd治疗相关的风险，需要警惕地并进行早期干预，以防止严重后果。DESTINY－Breast01研究报告了15．2％（28／184）的患者存在任何级别的ILD病例，虽然大多数病例为可逆的1级和2级事件，但有5例因T－DXd治疗而导致ILD死亡。根据FDA的标签，对于ILD等级为2级或更高的患者，应永久停止治疗，并应立即调查任何呼吸道症状，T－DXd相关肺损伤的病理生理学尚不清楚，动物研究显示肺损伤的可能机制与T－DXd靶向非依赖性摄取到肺泡巨噬细胞有关。还需要进一步的工作来澄清这些发现及其临床意义。

眼部毒性被认为是一类相关毒性，包括大量眼部不良事件，通常为低度和可逆性的，包括结膜炎／角结膜炎、葡萄膜炎、角膜上皮损伤和视神经病变。其他ADC相关不良事件包括骨髓毒性、恶心、疲劳、呕吐和周围神经病变，发生频率不同，主要归因于特定的有效载荷。

小结

ADC是过去十年中HER2阳性乳腺癌治疗最成功的进展之一。创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER2靶向治疗的历史模式。需要新的策略来定义HER2状态，以确定最有可能获得临床益处的患者。随着T－DM1和T－DXd的成功，目前有大量具有良好活性的新型抗HER2 ADC正在研究中，这些药物将为HER2＋乳腺癌的治疗带来新的希望。

参考文献：

1．Implementing antibody－drugconjugates （ADCs） in HER2－positive breast cancer： state of the art and futuredirections． Breast Cancer Res． 2021； 23： 84．