药物临床前研究,一个对于普罗大众仍显陌生的名词,随着医药研发外包服务(CRO)的发展越来越频繁地出现在公众视野。乘着国产创新药崛起的东风,临床前研究在国内受到前所未有的重视。

01概况:创新战略驱动高速增长

药物临床前研究是指药物在进入临床研究阶段之前的相关研究工作,一般包括药物发现、药物临床前生产和药物临床前评价3个方面。其中药物发现包括药物靶点发现及选择、先导化合物发现和先导化合物优化;药物临床前生产主要是化学药和生物药的实验研究、小量试剂和中间试剂;药物临床前评价则包括药物动力学研究、药效学研究、毒理学研究和安全性评价等。

图 1 :药物临床前研究阶段流程来源:火石创造根据公开资料整理

我国的药物研究发源于20世纪60年代。1963年卫生部、化工部和商务部联合下发《关于药政管理的若干规定》,明确了药品的定义,审批注册程序,临床研究,生产审批和审批药品的范围,提出了药物在生产前需要经过相关试验研究,形成了最早的注册审批体系雏形。

1979年《新药管理办法》和1985年《新药审批办法》《新生物制品审批办法》以及后续的一系列补充规定,明确了各类新药在申请临床试验和申报生产时需提供安全性、有效性、质量、稳定性、临床试验等技术资料,药品注册政策体系初步形成。

1999年国家药监局成立,进一步确立药品注册审批监督管理体制,2002年《药品注册管理办法》发布,此后在2005年、2007年和2020年分别修订,药品注册政策进入持续完善阶段。

图 2 :我国药物研究发展历程来源:火石创造根据公开资料整理

为提高创新效率,药物临床前研究作为药品研发的重要环节,20世纪80年代初在美国已出现研发外包模式,CRO产业最初聚焦于临床前和临床药物的研发,在随后数10年的发展中,经历了扩张、合并和重组这3个阶段,并成为了真正意义上的全球性产业。

2001年,药明康德集团成立上海药明,进入临床前CRO领域,拉开了中国本土CRO发展序幕。2003年国家食药监局通过《药物临床试验质量管理规范》,临床试验申办者可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务,在法规上肯定了CRO公司在新药研发中的作用和地位。发展至今,临床前CRO已成为药品研发中的关键组成部分,以及我国生物制药创新远景的必要组成,维持着生物医药创新生态系统的活力。

此前我国药品研发企业以仿制药为主,药品安全性和有效性已得到验证,在药品药理、毒理研究阶段的业务需求较小,临床前CRO市场规模相对有限。国家顶层设计要求新药创新、逐步与国际同轨之后,推动医药产业从仿制为主转向自主创新,促进了制药企业在创新药研发方面的投入,直接带动临床前CRO的增长。

2014年我国临床前CRO市场规模约7亿美元,到2020年达到21亿美元,年均复合增长率约20%。我国临床前CRO目前尚处于初级发展阶段,预计未来几年仍将保持20%的高速增长,至2024年成长至41亿美元规模。

图 3 :我国临床前CRO市场规模(亿美元)来源:火石创造根据Frost & Sullivan及公开资料整理

02政策:全面支持加速专业发展

近年来支持新药研发、医保改革、鼓励医药外包服务等一系列政策陆续出台,极大促进了临床前研究的规模壮大,第三方专业化服务趋势明显。

一是通过加速新药审评刺激企业研发和生产积极性。2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》出台,拉开了以“解决注册申请积压”为目标和“改进药品临床试验审批”“鼓励研究和创制新药”为主要任务的改革序幕。后续《关于解决药品注册申请实行有限审评审批的意见》《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》等系列政策的出台直接推动新药研发。叠加药品上市许可持有人制度等政策落地,新药审评审评明显提速,激发了优质医药研发服务企业的研发与生产积极性。

二是调整医保支付结构强化创新药和器械的竞争优势。医保政策从整体控费转向支持创新。2019年医保局发布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》并建立动态调整机制,通过加快调整频率缩短创新药进入医保时间。2020年底《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》建立常态化集采机制,意味着仿制药利润被大幅压缩,倒逼企业转向新药研发。

三是政策引导和支持医药研发外包。作为支持创新药发展的配套手段,帮助企业降低前期研发成本,未来的政策导向是通过支持第三方服务推动临床前研究和临床试验进一步专业化。早在2009年《国务院办公厅关于印发促进生物产业加快发展若干政策的通知》就提出推进生物医药研发外包,2018年国家发改委、工信部、卫健委、药监局发布《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项的通知》,开展实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项,对符合条件的生物医药CRO和医药制造外包服务(CMO)进行国家补助计划。与此同时,为打造本地医药产业集聚发展态势,各省市也纷纷出台相关鼓励和引导性政策,大力鼓励支持本地区第三方研发及代工生产服务发展。

03竞争:加速整合强化龙头优势

临床前CRO的发展呈现两级分化的格局。在新药研发方面,头部企业寡头化竞争,例如专注于安全性评价的昭衍新药、专注于药物发现的康龙化成、专注于药效评价的中美冠科等,而大多数临床前CRO企业规模小、服务能力差。根据统计,我国医药研发外包企业上千家,营收500万元以下的企业占65%,这些企业主要承接一些技术需求较低、门槛不高的服务内容,同质化竞争激烈。在行业快速增长且竞争加剧的背景下,企业兼并加速、行业集中度提高是必然趋势。

图 4:2020年国内临床前CRO市场占有率来源:火石创造根据公开资料整理

在地域分布上,临床前CRO企业主要分布在北京、上海、江苏等沿海发达地区,共同特征是产业园区发展相对成熟、医药企业相对集中、创新创业产业发展活跃、人才以及教育资源较为丰富等。

截至2020年底,北京市CRO企业数量位于全国榜首,共268家,其中134家临床前CRO企业和44家综合CRO企业;上海市共有187家CRO企业,其中97家临床前CRO企业和23家综合CRO企业;江苏省CRO企业数量位于全国第三,共182家,其中95家临床前CRO企业和28家综合CRO企业,主要分布于苏州、南京、泰州3个城市。而随着行业兼并提速和各地区生物医药研发投入的增加,未来临床前CRO龙头企业将加速在内陆重点城市的布局。

图 5 :国内CRO企业地域分布(家)来源:火石创造根据公开资料整理

04趋势:转移、融合与合作

国内新药研发支出不断扩大,增长速度远高于全球水平。2014年我国医药研发投入约93亿美元,2020年增长至285亿美元,年复合增长率约20%,未来预计仍将保持年均20%以上的高速增长。

图 6 :中国医药研发投入(亿美元)来源:火石创造根据Frost & Sullivan及公开资料整理

得益于相关政策对医药创新的持续支持,总体来看临床前研究呈现以下3大发展趋势:

一是临床前CRO机构由发达国家向发展中国家转移。由于专利药到期、新药研发速度变慢以及专利政策的调整,跨国制药企业面临着收入增长放缓的压力。为提高新药投放效率,跨国制药企业开始在全球范围整合研发体系,将部分研发工作转移到新兴市场国家。以中国为代表的发展中国家具备成本优势、人才供给优势,以及国内新药研发催生的大量需求,推动CRO行业快速发展,全球外包服务市场陆续开始从西方成熟市场向亚洲等新兴市场转移。

二是CRO行业内融合提速,发展呈纵向一体化。从医药研发环节上看,新药研发是一个系统化工程,行业内的参与者不仅要在各自专精的阶段提供高质量的研发生产服务,还需要围绕客户需求不断拓展产业链上下游领域,通过高标准、全产业链、与客户形成长期合作关系等构筑竞争壁垒。近年来,CRO产业上下游融合、CRO向医药外包综合服务(CDMO)融合,CDMO向CRO融合,CRO向医药营销外包(CSO)融合,CRO向相关产业融合,提供从前端研发到后端生产到相关产业的一站式服务,纵向一体化发展成为外包服务龙头的重要战略布局。

三是CRO与药企间的战略合作持续深化。随着CRO专业服务能力的提升,企业合作模式也发生变化。从传统的合同交付模式,到进阶的部分执行模式,再到战略层面的共同研发模式,CRO与企业间的捆绑程度逐渐加深。在战略合作模式下,CRO与企业共同投资研发项目,共同承担研发风险,在把控风险的情况下大大提高CRO收入。CRO集中度提升、行业龙头服务能力加强、新药研发成本和风险越来越高等发展环境推动越来越多的CRO与大型跨国药企建立风险共担、利益共享的合作研发模式。

05结语:专业服务加速产业创新

在鼓励创新与接轨国际的大背景下,创新药发展是大势所趋,药物临床前研究的重要性愈发凸显。而随着新药研发成本持续提升,研发难度持续加大,成功率不断降低,生物医药企业与临床前CRO合作的必要性也逐步提升。

对于生物医药企业而言,应结合自身战略定位,合理规划研发投入,加强与CRO的战略合作以实现降本增效,加速药械研发进程。而对于正在谋划生物医药产业的地区,政府和园区机构需要重视第三方专业服务平台的构建,在产业集聚初期合理布局相应临床前CRO机构,并配套相应的支持政策,有助于降低中小企业研发成本,加快本地生物医药产业培育速度。