10月11日-13日,“天府健谈·CHS 2021第六届中国大健康产业升级峰会”正式召开。本届峰会由中国卫生信息与健康医疗大数据学会全科医学与健康管理工作委员会、亿欧EqualOcean主办,四川省卫生健康委、中国卫生信息与健康医疗大数据学会指导,中国卫生信息与健康医疗大数据学会三医联动健康保障分会、健康保险工作委员会、信息及应用安全防护分会协办,成都市卫生健康委支持,亿欧大健康承办。

中国大健康产业升级峰会已成功举办了5届,本届峰会以“集成创新·引领产业融合”为主题,围绕数字医疗、AI和计算驱动的新药研发、基层医疗、支付创新、基因检测、中医康养、智慧养老七大细分领域的市场环境、投资热点和产业变革等话题展开探讨,共包括1场开幕式、7场产业论坛、1场晚宴盛典、3天产业创新展、1场创新项目路演、1场院长培训班。

在10月13日的基因检测产业论坛上,桐树基因CEO严令华发表了以“ctDNA——肿瘤基因科技下一次腾飞”为主题的演讲,他的核心观点如下:

1、判断ctDNA技术是否具备价值的两个最大的关键指标,是组织和血液的一致率。

2、ctDNA技术的优劣需要由前瞻性的临床结果来证实。

以下为其演讲全文(在不改变原意的基础上略有删改):

今天我将分享一些桐树基因在ctDNA液体活检赛道中的技术优势和看法。

桐树基因取名自凤栖梧桐、凤凰涅磐,这是因为我们认为肿瘤患者在做基因检测以后就像经历了凤凰涅盘,而我们希望作为梧桐树。

桐树基因为大家所知,一是因为我们获得了迄今为止国内第一张结直肠癌微卫星不稳定(MSI)试剂盒三类医疗器械证书;其次是我们的ctDNA检测技术平台,ctDNA检测技术平台近期刚在CSCO的黑科技比赛中取得了第一名。可以说,两者都是桐树基因的优势。

在认知国内肿瘤基因检测市场的时候,我们从两个方面来分析,首先是中国人群的人口老龄化和癌症高发病率;其次是相较国外,肿瘤分子诊断渗透率低。这样看来,整个国内肿瘤基因检测市场的增长是非常值得期待的。

做从业者,经常会被问到一个问题:肿瘤基因检测的终局在哪里?

我觉得肿瘤基因检测的终局还遥不可及,这个赛道至少还有10倍以上的空间。我曾经是临床医生,我认为能够承担肿瘤基因检测费用和高昂药费的人进入了肿瘤高发年龄范围。众所周知,肿瘤的中位发病年龄在65岁,原来发病的群体都是我父母一代,他们连支付100元看病都不愿意。得益于改革开放,70年代生人步入了50岁,这部分支付意愿强的人开始生病了,这是我认为生物医药发展的核心逻辑。

在这个过程中,医药行业会有销售额超出10亿元的大品种药物,但是在肿瘤IVD行业,目前没有单品种超过10亿元的品类。那么在IVD行业中我们是否能发掘超过10亿元市场潜力的“大品种”,这才是未来市场10倍增长空间的所在。

这里就不得不提到液体活检,液体活检如何帮助到患者呢?

这首先涉及对肿瘤发展发生过程中基因组学特征的理解,知己知彼,百战不殆。而我们原来的组织检测其实皆是单点检测,其中最大的问题就是肿瘤异质性。而对晚期患者的液体活检是能够克服肿瘤异质性的。

举个例子,组织监测和液体活检的动态检测的区别,就如同单看一张照片和看电影的区别一样,电影能够叙述的内容肯定比画要更加清晰,如果基因检测能够进行动态监测,这能帮我们更好、全方位的了解肿瘤,以此去攻克肿瘤。

自2018年到2021年,针对ctDNA的指南共识也迎来了改版。曾经所有指南中都说ctDNA(血浆)是组织的补充,而今年国际最大的肺癌协作组织IASLC首次发布了一个共识(指南)定义了ctDNA(血浆)优先的场景。

指南中提到两类患者应用于血浆优先的场景,第一类患者是初治患者,可能组织样本不够做基因检测;另外一类经治患者,是在其监测靶向治疗疗效、微小残留灶和耐药机制里面,液体活检被定为首选方法,也就是说在经过治疗的患者当中,如果接受过靶向治疗或者化疗,接下来所有的治疗都是先做血液检测再做组织检测,血液阴性再去做组织检测,这就把血液的ctDNA检测重要程度大大提高了。

刚才的话题集中在早筛环节,早筛的目的是提高五年生存率,这是一个二级预防措施,使晚期患者因提早发现而变成早期患者,这能大大提高患者的五年生存率,比如早期患者术五年生存率是57%,晚期患者则是5%。

但如果在术后阶段,让部分患者够通过MRD的检测获得治愈的机会,这个市场需求也不小。早筛和术后对患者的意义其实是并重的。

中国的早筛市场在60亿美金,术后复发市场在38亿美金,我认为伴随诊断市场总体在25亿美金,其中15亿美金是动态检测的市场。真正伴随诊断的市场在30～40亿美金左右。

ctDNA检测技术是未来肿瘤早筛、术后复发监测、晚期患者动态监测,从而大大延长患者生存的底层技术。就像做手机,手机做得再好,芯片是底层技术。

但为什么这样一个底层技术在2018年时会遭遇“歧视”呢?

第一个原因是ctDNA含量很少,平均丰度少于0．19%。其次是在丰度0．1%以下的在测序过程中背景噪音大大增加,之前很多技术都陷入了一个误区——解决噪音,我个人认为有些矫枉过正。第三个问题是克隆性造血,ctDNA的突变可能不仅仅来源于肿瘤。

这三大障碍导致了ctDNA检测技术是有一定壁垒和门槛的。

我举个例子,我们一直在分析端寻求降噪,单端接头不够双端接头,去保证PCR扩增里面没有错误。但ctDNA从离开人体到上机测序会损耗76%的ctDNA,这个过程历经血浆分离、cfDNA的抽提、文库构建、上机测序、数据分析,再好的生信分析最多只能挽回其中的20%。寻找ctDNA就像钓鱼,在亿万条青鱼里面去钓一条黑鱼出来,光鱼钩、鱼饵好有用吗?我觉得不一定有用,这当中的数据是这么的复杂。

这个过程中其实还存在一个悖论,这“万分之一”的挑选只存在与实验室当中,不存在临床过程当中。如果在4毫升血浆里面有1万个拷贝,这个数量正好。但实验是有损耗的,要稳定检测出这“万分之一”至少需要4毫升血浆的4倍,这样每个患者要抽50毫升血。如果能稳定让每一个患者去抽50毫升血,“万分之一”的寻找才是有意义的,否则所有都没有意义。

我认为不要去追求技术上的优势,而是追求一个临床指标来帮助我们衡量。ctDNA技术再好,也要拿到真实临床环境里面跟患者的组织去比一比。2018年之前,全球数据中,NGS、DDPCR、SuperARMS三种检测方法,所得出的结论基本上组织和血液的一致率在70%左右。

桐树基因的ctDNA技术最区别于市场的,是从抽提、建库、NGS分析到ctDNA标准品全方位去解决ctDNA的问题。核心解决了76%的损耗问题。

我们用抽提来举例,我们对标的是国际知名的cfDNA抽提试剂盒,我们富集的100到400游离核酸片段比国际知名试剂盒多了将近20%。光这一步的增长就比生信分析的10万层测序、5万层测序要好,因为相当于增加了20%ctDNA进去,这之中我们用了专利的抽提技术。

其实国际试抽提试剂盒是有顶层限制的,因为我们全方位解决,桐树基因的组织和血液的一致率大概能达到80%,这一数据和FoundationOne、Guardant health在招股书里的一致率数据是基本相同的。

我个人觉得如果组织和血液的一致率能够达到80%,基本上晚期患者是100%能够检出的,因为按照我们的经验来说,同一患者的组织检测结果的一致率也就在85%左右。

另一方面,在应用到临床的时候一定要有临床数据来验证。仍然举例子,曾经我们做肺癌治疗的时候,晚期患者的含铂两药化疗中位OS是8个月,安慰剂的中位生成期是6个月,我们可以看到,只要你有临床数据的验证,即便只延长了两个月也能成为标准。

用临床数据来验证技术是非常重要的,而且这个验证一定要是前瞻性的数据。有一个能够衡量技术优劣的指标,是复发患者的ctDNA阳性率,这标志着复发的患者你得检出来,检出阳性可以不复发,但是复发的一定要找到,这是这个指标非常关键的一点。不过很可惜这个指标还是回顾性指标,希望后面有更大的前瞻性的临床研究能够证实。

目前而言,验证ctDNA技术的临床研究方案只有两种:

1、先检测,检测后分为阳性和阴性,然后用标准治疗和intensive治疗进行对比,这种方案不仅解决了ctDNA检测的问题,还解决了用药的问题。

2、只检测,检测了以后阳性组intensive治疗,没有检测的拿一组作为对照组,这个临床研究的设计主要解决一个问题,只解决检测有没有用的问题。

桐树基因会同步启动国内三个前瞻性的大型临床研究,明年或者后年我们会公布初步数据,是前瞻性头对头的比较,根据我们检测的MRD的结果来改变治疗的方案。

最后总结一下,ctDNA液体活检是基因科技下一个巨大的潜在市场,在此分享破局的两大观点,第一,要抛弃技术指标,用临床数据来做验证的金标准,要以终为始,拿终局和结果来判断;第二,无论何种技术,都需要用临床研究数据和结局来证实。

桐树基因的第一步,MSI拿到了证,第二步就是我们要做整个肿瘤液体活检基因科技的引领者,谢谢各位。

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