神经退行性疾病是目前人类尚未克服的疾病之一,阿尔茨海默病(AD)依然“臭名昭著”。

阿尔茨海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰,比较公认的病理机制是“淀粉样蛋白假说”,认为AD疾病的产生是因为错误折叠而聚集在大脑中的脑内β淀粉样蛋白水平异常,引发一系列下游反应,最终导致大脑中神经细胞的损伤和死亡。

一直以来,医学界尝试据此来寻找治愈这种“毁灭性疾病”的方法,却没有找到有效攻克的疗法。

不过,全球探寻新型疗法的步伐一直没有停止。从不同角度,不同试验方向,人们一直在寻找阿尔茨海默病预防和治疗的新思路、新策略。

CMA激活、小胶质细胞上TAM受体表达的提高、关键蛋白S1R阻断……新的研究在不断校准攻击“目标”;抗体疗法、神经免疫系统疗法、基因疗法……新的治疗技术在寻找最有效“打法”;血液检测、语音生物标志物检测等,则希望通过早诊断、早介入来改善患者的生存状况。

数据显示,全球目前至少有5000万痴呆患者,预计2050年这个数字将达到1．5亿,其中有约60%-70%为阿尔茨海默症患者。

围歼这一“世界性难题”,解救“困在时间里”的人,每一次的进步或只是一个开始,但却可能为终结阿尔茨海默病开辟“新的道路”。

我们梳理了最近一年阿尔茨海默病领域的前沿研究、技术进展,希望对从业者有所助益。

· 研究/发现 ·

1、分子伴侣介导的自噬激活

分子伴侣介导的自噬是靶向蛋白降解的一种形式,能够降解细胞中不需要的可溶性蛋白。随着年龄的增长,大脑神经元中的CMA活性下降,部分原因是调节CMA活性的关键蛋白LAMP2A表达下降,导致有害不溶性蛋白的积累,破坏细胞功能,从而增加人们罹患神经退行性疾病的风险。

今年4月发表在《细胞》上的一项突破性研究中,阿尔伯特爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中进行的实验显示,一种口服CMA激活剂能够明显增强阿尔茨海默病小鼠的视觉记忆,并降低小鼠焦虑和抑郁行为的发生。此外,阿尔茨海默病的相关病理特征,如β淀粉样蛋白沉积显著减少。

美国生命科学公司Life Biosciences已经从阿尔伯特爱因斯坦医学院获得这一技术的独家许可,并获得来自阿尔茨海默病药物发现基金会(ADDF)的转化研究经费,用于支持开发分子伴侣介导的自噬(CMA)激活剂,治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。

Life Biosciences首席执行官Jerry McLaughlin先生表示,迄今为止的临床前工作已经证明,CMA激活可能是阻止年龄相关神经退行性疾病进展,并最终延长健康人寿命的一种可行策略。

2、提高小胶质细胞上TAM受体的表达,加速致密核斑块形成

今年上半年,来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文,对一类淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。他们发现,这类蛋白斑块的产生,作用是保护脑细胞,因此清除蛋白斑块的疗法有可能带来弊大于利的后果。

淀粉样蛋白斑块有多种不同的形式,其中以“松散型”和“致密核”两种最为常见,并且都被普遍认为是由过量产生的淀粉样前体蛋白(APP)而自发形成的。但在这项研究中,科学家们对其中以“致密核”为特征的淀粉样斑块提出了新的看法。

研究人员发现:当小胶质细胞吃掉一个松散型斑块后,它会将吃掉的β淀粉样蛋白转移到一个高度酸性的细胞器内,并将其转化为致密的聚集物然后排出,形成致密核蛋白斑块。借助这种方式,小胶质细胞得以清除细胞之间的碎片,作为应对神经炎性和神经退化的一种良性补偿。

也就是说,这类致密核斑块并非自发形成,而是由小胶质细胞建立,属于一种保护机制。从研究结果来看,当致密核斑块很少时,似乎对神经细胞更有害。而当松散型斑块更多时,看到了大量营养不良的神经突起,这是神经元受损的标志。Salk研究所认为,“β淀粉样蛋白仍是有害的,但你得去区分致密核斑块是否有害”。

基于这一发现,研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向,例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达,从而加大对松散型斑块的识别,加速致密核斑块的形成。

3、神经元是否容易死亡与ApoE对细胞内免疫反应的调节有关

在阿尔茨海默病患者的大脑中,为什么同类型的神经元,有的细胞会死得更快,而其它细胞则安然无恙?这个问题一直困扰着研究人员。

今年5月份,发表于Nature Neuroscience上的一项研究中,Gladstone研究所的研究人员发现了原因:神经元是否容易死亡与载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)对细胞内免疫反应的调节有关。

在影响阿尔茨海默病发病的遗传因素中,ApoE基因大名鼎鼎,其中ApoE4是已知最强的单基因风险因素。然而,对于ApoE等位基因如何影响阿尔茨海默病的发病风险,并没有明确的定论。

研究发现,即使在同一亚型的神经元中,不同细胞的ApoE表达程度存在很大差异。而且,高水平的ApoE能够激活主要组织相容性复合体I类(MHC-I)的表达。MHC-I是在大脑发育过程中参与消除多余神经突触的信号通路的一部分,还具有触发免疫系统消除大脑受损的神经元和神经突触的作用。

通过控制MHC-I在神经元中的表达,ApoE有助于确定哪些神经元应该被免疫系统识别和清除。

研究还发现,ApoE诱导的MHC-I表达与tau蛋白缠结聚集体的增多之间存在因果联系。Gladstone研究所资深研究员黄亚东教授表示,“后续研究可能发现用于开发疗法的潜在新靶点,在阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中阻断这一破坏性过程。”

4、阻断S1R关键蛋白,可减少β 淀粉样蛋白的形成

今年5月,来自哈佛医学院、麻省总医院(MGH)的研究人员在《细胞》旗下的Cell Reports上发表了一篇研究文章,揭开了困扰多年的谜团:影响阿尔茨海默病的关键蛋白——β淀粉样蛋白,到底是如何在大脑神经元的轴突以及与神经连接相关的结构中形成的。

研究人员发现,通过阻断一种叫做“sigma-1受体(S1R)”的关键蛋白,能够减少β 淀粉样蛋白的形成。基于此结果,有望开发阿尔茨海默病新疗法,以此减缓这种疾病的进展与发作。

这项研究的带头人是知名神经遗传学家Rudolph Tanzi教授。1986年,他领导的研究团队发现了APP基因,当APP蛋白被β分泌酶和γ分泌酶切割时,其副产物就是β淀粉样蛋白。

β淀粉样蛋白的大量沉积被认为是导致阿尔茨海默病的一个重要原因。一直以来,我们知道β淀粉样蛋白在大脑神经细胞的轴突中形成,但我们不知道它是如何形成的。

这项研究表明,神经元内一种叫做“线粒体相关内质网膜(MAMs)”的特殊脂筏,是APP蛋白受到β分泌酶加工并制造β淀粉样蛋白的场所,而且这一过程只发生在β淀粉样蛋白损伤轴突的情况下。这是科学家们首次了解到MAM是β淀粉样蛋白的“生产车间”。

由此,研究人员尝试着通过基因治疗或药物减少MAM的数量或活性。他们发现,阻断关键蛋白S1R,可以阻止MAM组装,显著降低轴突中palAPP的β分泌酶裂解,继而减少β淀粉样蛋白的产生。

5、IL-3可扑灭“阿尔茨海默”火源

清除淀粉样蛋白沉积就能治疗阿尔茨海默病吗?对此,Rudolph Tanzi教授比喻:淀粉样蛋白就像火柴,能引起局部的野火(神经原纤维缠结),并最终导致森林大火(神经炎症和神经元死亡)。

如果整片森林都已经开始燃烧,再去熄灭火柴于事无补。相反,即便火柴还在,但只要能把火势控制在局部,可能也就够了。也就是说,如果不引发神经炎症,就不会有痴呆的症状。

今年7月份,顶尖学术期刊《自然》在线发表一篇来自 Tanzi教授联合团队的重要论文,证实了扑灭 “森林大火”的重要性与可行性。这一发现对于阿尔茨海默病的新药开发有着指导意义。

研究人员指出,一旦神经元开始死亡,就会激活大脑里的小胶质细胞和星形胶质细胞。在正常情况下,这两类细胞对大脑应该起保护作用,清除细胞残骸。而当它们发现异常的神经元死亡后,就会误以为大脑发生了感染,然后对整片区域进行清洗,结果反而是好心办了坏事。

实际上,死于神经炎症的脑细胞,数量是死于淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的脑细胞的10倍。也就是说,即便存在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结,但只要不引起神经炎症的“森林大火”,就可能控制住阿尔茨海默病的病情。

之前有研究发现,一部分星形胶质细胞会分泌一种叫做IL-3的分子,它和神经退行性疾病有关,但角色却不清楚。本次研究结果表明,IL-3可能在阿尔茨海默病中起到了某种保护作用,也就是说,在IL-3的作用下,原本乱杀一通的小胶质细胞不但没有扩大影响、引发大范围的神经炎症,还会开始专注清扫淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结,这样一来,阿尔茨海默病的病情也就有望被控制住了。

这条信号通路有望在未来为新药研发提供思路,带来治疗阿尔茨海默病的全新药物。

· 技术/疗法 ·

1、靶向淀粉样蛋白抗体疗法

FDA批准18年来首款阿尔茨海默病新药

今年6月,美国FDA宣布,加速批准渤健(Biogen)公司开发的阿尔茨海默病单克隆抗体疗法aducanumab(商品名Aduhelm)上市。这是FDA自2003年以来,首次批准治疗AD的新疗法,也是首款FDA批准的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。

FDA发布的声明指出,Aduhelm的加速批准是基于它对替代终点的影响,在3期临床试验中它一致地降低患者大脑中淀粉样蛋白斑块的水平。

基于“淀粉样蛋白假说”,此前多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在3期临床试验中未能表现出显著疗效,让人们对这一假说也产生了怀疑。

渤健对试验数据的进一步分析指出,让患者持续接受高剂量Aduhelm治疗,能够导致患者大脑中淀粉样蛋白水平降低幅度更大,而且这些患者中的认知能力下降的速度也得到了更为显著的延缓。这些结果可能意味着,靶向淀粉样蛋白的疗法需要将大脑中的淀粉样蛋白降低到足够低的水平,才能够观察到延缓认知能力下降方面的效果。

此前礼来公司开发的AD抗体疗法donanemab的2期临床试验结果也揭示了淀粉样蛋白水平大幅度下降和认知能力下降速度减缓之间的关系。

罗氏也已经开展两项3期临床试验,在早期AD患者中检验高剂量淀粉样蛋白抗体gantenerumab的效果,而且,还开发了“大脑穿梭技术”,帮助gantenerumab穿越血脑屏障,更有效地清除淀粉样蛋白沉积。

2、靶向溶酶体功能抗体疗法

靶向溶酶体功能抗体疗法降低疾病进展速度47%

近年来的在研疗法已经不再局限于靶向淀粉样蛋白或tau蛋白。Alector公司公布了在研抗体疗法AL001在治疗额颞叶痴呆(FTD)患者的2期临床试验的12个月随访结果。这些患者由于表达颗粒蛋白前体(progranulin,PGRN)的GRN基因出现突变而产生FTD症状。

GRN基因指导编码PGRN蛋白,这是人体免疫反应、溶酶体功能和大脑神经元存活的关键调节因子,在遗传上与许多神经退行性疾病有关。溶酶体是细胞中含消化酶的部分,可处理废物并保持神经元的健康,它依赖于PGRN才能正常发挥作用。GRN基因突变会影响神经元的溶酶体中PGRN蛋白的产生,进而引发进行性神经元退化和死亡。

AL001是一款潜在“first-in-class”单克隆抗体疗法。它通过靶向名为sortilin的受体蛋白,提高PGRN的水平,实现对神经退行性疾病的治疗。今年7月初,Alector公司与葛兰素史克(GSK)达成数额可达23亿美元的研发合作,其中包括联合开发AL001。

公布的试验结果显示,AL001表现出良好的安全性和耐受性,并且迅速恢复血浆和脑脊液(CSF)中的PGRN蛋白水平。接受AL001的患者,与匹配的历史对照组相比,临床症状进展速度减缓47%。

同时,与疾病相关的多个生物标志物,包括与溶酶体功能、补体激活、和神经元健康相关的生物标志物都趋于正常或保持稳定。

3、神经免疫系统疗法

酪氨酸激酶抑制剂3期临床试验改善AD患者认知指标

今年7月30日,AB Science公布了口服疗法马赛替尼(masitinib)治疗AD患者的3期临床试验结果。结果显示,masitinib在改善患者认知指标和日常生活能力指标方面表现出显著效果。这是靶向神经免疫系统中先天免疫细胞的药物,首次在治疗轻中度AD患者的3期随机临床试验中获得积极结果。

马赛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,具有双重作用机制,一方面,通过特异性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性,可以抑制肥大细胞的激活。肥大细胞是神经退行性疾病、炎症性疾病和肿瘤学中的重要靶点。它们的激活介导的炎症反应可能是阿尔茨海默病疾病发生的因素之一。

此外,马赛替尼还能够通过抑制MCSFR-1活性靶向巨噬细胞/小胶质细胞。这些细胞在阿尔茨海默病的炎症反应中也起到重要作用。

使用评估日常生活能力的ADCS-ADL量表,马赛替尼组的评分与基线相比提高1．01(意味着总体功能改善),安慰剂组评分降低0．81(意味着功能衰退)。

这些结果首次证明,一款靶向神经免疫系统中先天免疫细胞的药物可能为轻中度AD患者带来获益。

4、基因疗法

关键蛋白促进逆转脑细胞损伤

今年2月,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院宣布,已启动针对阿尔茨海默病或轻度认知障碍(MCI)的一项基因疗法1期临床试验,以评估将脑源性神经营养因子(BDNF)递送到患者大脑的安全性和有效性。

这一基因疗法中,研究人员对腺相关病毒(AAV2)进行修饰以携带BDNF基因,并将其直接注射到大脑的目标区域,希望以此促进注射区域附近的细胞产生治疗性BDNF。

BDNF是大脑和中枢神经系统中的一种生长因子,有助于神经元存活,并促进新神经元和突触的生长和分化。在容易发生AD的大脑区域中,BDNF尤其重要。内嗅皮层是大脑的重要记忆中心,也是最早受到AD影响的区域——导致短期记忆丧失。通常,在人的一生中,内嗅皮层都会产生BDNF,但在AD患者中,BDNF水平有所降低。

研究发现,将BDNF输送到最早受AD影响的大脑区域(内嗅皮层和海马体),能够逆转(大脑细胞)连接丢失的情况,并预防大脑细胞发生持续损伤。由于BDNF是大分子,难以穿过血脑屏障,因此研究人员选择了采用基因疗法。

据介绍,这是AAV2-BDNF首次在人类中进行安全性和有效性评估。与目前正在开发的其他AD疗法不同,BDNF基因疗法具有重建脑回路、减缓细胞丢失和刺激细胞功能的潜力。

5、创新声光疗法

“不用吃药”的阿尔茨海默病疗法,脑萎缩减少65%

今年7月26日,麻省理工学院(MIT)蔡立慧教授联合创立的Cognito Therapeutics公司展示了其创新声光疗法,在治疗轻中度AD患者的前瞻性2期临床试验中的积极结果:AD患者的睡眠、记忆和认知均有所改善。此外,患者的脑萎缩显著减少,表现为脑容量损失下降了65%。

在此前的今年1月,该产品获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。

这项名为OVERTURE的前瞻性随机对照临床试验结果表明,与对照组相比,治疗组的日常生活能力评分的下降速度减缓了84%,记忆和认知能力衰退速度降低了83%。

OVERTURE试验数据表明,该疗法可显著减缓AD患者的脑萎缩。在6个月的治疗期间,相比对照组,治疗组患者的脑容量损失显著减少了65%。这代表治疗这种神经退行性疾病的根本性转变,并证明了该疗法对大脑神经元独特的作用机制。

此外,睡眠紊乱与AD的发生和发展也有很强的关联性,因此改善睡眠是制定AD治疗策略的一个重要切入点。目前的结果表明,在6个月间,这一疗法减少了患者的夜间睡眠活跃期与睡眠碎片化,同时维持了日间活动功能。

这被认为是一个重大的里程碑,或可在阿尔茨海默病关键性研究中扩展这一临床验证。