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为了帮助人们提高对慢阻肺的认识和重视程度,改善慢阻肺诊断不足和治疗不力的现状,自2002年起,世界卫生组织将每年11月第三周的周三定为“世界慢阻肺日”。到2021年11月17日,我们将会迎来第20个“世界慢阻肺日”。

慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”,英文简称“COPD”),是最常见的慢性呼吸系统疾病,其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状,包括慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、呼吸困难、气短等。

该病具有高患病率、高病死率和高疾病负担的特点,因此被称作是“沉默的杀手”。2018年4月10日,王辰院士团队在国际权威杂志《柳叶刀》上发表的首项“中国成人肺部健康研究(the China pulmonary health study,CPHS)”大规模人群研究结果显示,我国慢阻肺患者已经约1亿人,20岁以上人群的患病率高达8．6%,40岁以上人群患病率13．7%,60岁以上人群患病率已超过27%[1]。

而慢阻肺病程长,患者在病程中容易出现反复急性加重,还可合并肺心病、肺癌、骨骼肌功能障碍等多种并发症,严重影响疾病预后和生活质量,重则直接导致患者死亡。在我国,慢阻肺已成为中国成年人第三大致死病因,仅次于卒中和缺血性心脏病[2]。

目前,慢阻肺尚无有效的根治手段,但它是可预防、可治疗的慢性疾病,其防治核心在于“早诊早治、长期管理”,这是帮助患者减轻当前症状、防止疾病进展、防治急性加重的最重要手段。

//从源头控制、减少危险因素接触,是慢阻肺防治首要任务//

烟草暴露(包括吸烟及二手烟暴露)是慢阻肺发生的明确危险因素,同时也极大地增加了该病的病死率。国际权威期刊Chest发表的研究结果指出,吸烟人群发生慢阻肺的风险是不吸烟人群的10．92倍(95%CI:8．28～14．40)[3]。而广州Biobank队列研究发现,工作与家中二手烟暴露与慢阻肺发生存在相关性(OR=1．48,95%CI:1．18～1．85),证实二手烟暴露也会导致呼吸症状和慢阻肺,同时估算因二手烟暴露可导致190万的慢阻肺额外死亡[3]。

因此,减少二手烟暴露是“防治慢阻肺、减慢患者肺功能下降、从根本上改变慢阻肺自然病程、避免严重或致死性慢阻肺发生”的关键措施和重要干预手段。相应的,有研究发现,与正在吸烟者相比,戒烟者的慢阻肺死亡风险下降32%～84%。戒烟的慢阻肺患者咳嗽、咳黏痰、喘息和气短等下呼吸道疾病症状更少,因急性发作需要住院治疗的发生率也更低。即使患者有长期吸烟史、基础肺功能较差、高龄或存在气道高反应性,也可从戒烟中获益[3]。

除了烟草暴露外,GOLD2020、GOLD2021指南均提出,生物燃料暴露和空气污染也是慢阻肺发病的危险因素。木材、动物粪便、农作物残梗、煤炭的燃烧使用均会导致严重的空气污染,进而增加罹患慢阻肺等呼吸道疾病的风险。因此,提倡改用清洁燃料或使用通风炉灶、减少空气污染也是降低慢阻肺发病率的重要决策。

//推广普及肺功能筛查,是慢阻肺管理核心//

我国慢阻肺诊治目前面临诊断率严重偏低的现状,特别是一些农村患者,他们只有当症状非常严重,甚至达到急性加重状态时才会就诊,15．9%的患者初诊即为中度慢阻肺,部分患者初诊已是重度或极重度慢阻肺[4]。

这种局面与肺功能检查未全面普及有很大的相关性。中国成人肺部健康研究(CPHS)调查也显示,诊断为慢阻肺的患者中,既往接受过肺功能检查的仅占12%[1]。

因此,为了提高慢阻肺早期诊断率,需及时推广普及肺功能筛查、落实肺功能检查纳入40岁以上人群常规体检内容、对呼吸疾病高危人群开展肺功能检测筛查服务,这些都是必要的防治措施。

//规范化药物干预,是应对慢阻肺良策//

慢阻肺病程可分类为稳定期和急性加重期(AECOPD),不同时期的治疗目标不同,具体用药方案也不同。

GOLD2021指南指出,COPD稳定期的治疗目标则为减轻慢阻肺症状,降低急性加重发生频率和严重程度,改善患者健康状况和运动耐力,降低慢阻肺死亡率;急性加重期的治疗目标是尽可能减少急性加重造成的不良影响,避免后续不良事件的发生[5]。

稳定期用药

1

//  支气管扩张剂

支气管扩张剂是COPD的基础一线治疗药物,也是COPD症状管理的核心与关键,其可以对抗支气管收缩、扩张支气管平滑肌、逆转气道阻塞、缓解气道狭窄。

支气管扩张剂主要包括长效β2受体激动剂(LABA,代表药物有沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、茚达特罗等),长效抗胆碱能药物(LAMA,代表药物有异丙托溴铵、噻托溴铵等)以及黄嘌呤类支气管扩张剂。其中,LABA、LAMA为吸入性药物,单药和双药组合治疗,都能在一定程度上可以改善慢阻肺患者的症状,减少急性加重发生和住院次数,且联合制剂疗效更佳[6]。而甲基黄嘌呤类支气管扩张剂(即临床上常用的茶碱及其衍生物,如氨茶碱与茶碱缓释剂型)为非吸入性治疗药物,能够非选择性地抑制磷酸二酯酶的活性,起到扩张支气管的作用[6]。

2

//  吸入性糖皮质激素(ICS)

主要通过与细胞膜和细胞质内糖皮质激素受体结合,抑制炎症反应减轻局部组织损伤而发挥抗炎作用。

考虑到糖皮质激素的潜在不良风险,临床一般不推荐长期ICS单药治疗,常采用糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗,包括二联制剂(沙美特罗/氟替卡松、布地奈德/福莫特罗等)、三联制剂(糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗、丙酸倍氯米松/格隆溴铵/富马酸福莫特罗、布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗等)。联合治疗可以显著降低患者中重度急性加重的发生率。

3

//  选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂

PDE-4抑制剂为抗炎类药物,能够通过升高环磷腺苷水平减轻机体炎症反应。研究发现,PDE-4抑制剂在改善肺功能和预防慢阻肺急性加重发生上优于安慰剂,主要不良事件为胃肠道反应、体重减轻、精神相关不良事件等[6]。

4

//  大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、红霉素)除具抗菌活性外,还具有很好的抗炎和免疫调节作用。研究发现,长期小剂量应用阿奇霉素(250mg每日1次或500m每周3次)或红霉素(500mg每日2次)能减少急性加重风险[6]。但由于目前相关研究有限,研究时间较短,尚不能明确其临床获益。此外,长期使用此类抗生素还可能会产生听力下降、QT间期延长、心律失常等大环内酯类药物常见不良反应及抗生素耐药等问题。

5

//  黏液溶解或抗氧化应激祛痰药

黏液溶解或抗氧化应激祛痰药(如厄多司坦、羧甲司坦和N-乙酰半胱氨酸)是慢阻肺急性加重治疗及预防的常用联合药物,能够改善患者的通气功能。

一项纳入7项随机对照试验的荟萃分析分析了厄多司坦(600mg/d)、羧甲司坦(1500mg/d)和N-乙酰半胱氨酸(1200mg/d)对慢阻肺急性加重的影响,结果显示黏液溶解或抗氧化应激祛痰药均能显著减少慢阻肺急性加重的风险(RR=0．74,95%CI:0．68～0．80)[6]。

6

//  呼吸道免疫调节剂

呼吸道免疫调节剂可以提高患者的免疫功能、非特异性地预防反复呼吸道感染,也是COPD稳定期常规治疗的一项关键措施。其代表药物白葡奈氏菌片,具有提高固有免疫、平衡体液免疫和细胞免疫,促进气道黏膜免疫提升,提高机体抵抗力,从而有效减少呼吸道感染,预防COPD急性发作的重要作用。

国内一项随机研究发现[7],慢阻肺患者稳定期在常规二联治疗(ICS+LAMA)基础上按预防剂量加用白葡奈氏菌片,3个月后检查发现B细胞、IgG、IgA升高(P<0．05),CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+下降(P<0．05),说明白葡奈氏菌片有促进慢阻肺患者体液免疫功能和细胞免疫功能改善的作用;同时,患者FEV1升高,mMRC、CAT、HAD下降,年急性加重的次数减少,且在治疗期间上呼吸道感染例数明显减少,症状持续时间明显缩短,提示慢阻肺患者稳定期按预防剂量长程服用白葡奈氏菌片,可以有效降低急性加重的严重程度和频率,减缓肺功能的下降。

急性加重期用药

1

//  支气管扩张剂

慢阻肺急性加重时,可以单用短效β2受体激动剂(如沙丁胺醇雾化溶液、特布他林雾化溶液)或联合应用短效抗胆碱能药物(如异丙托溴铵雾化溶液)吸入[8]。其中,首选药物为短效β2受体激动剂,若效果不显著,可加用短效抗胆碱能药物。

此外,静脉使用甲基黄嘌呤类支气管扩张剂(氨茶碱或茶碱)也可治疗于AECOP,但需要明确的是,该类药物为二线用药,如果应用短效β2受体激动剂、短效抗胆碱能药物治疗12～24h后病情改善不理想,可以加用低剂量该类药物治疗,但需密切观察药物不良反应[8]。

2

//  糖皮质激素

AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间,改善肺功能(FEV1)和氧合,降低早期反复和治疗失败的风险,缩短住院时间。

AECOPD中国专家共识(2017更新版)目前推荐使用泼尼松30～40 mg/d,疗程9～14 d。且与静脉给药相比,口服泼尼松应该作为优先的推荐途径[8]。

此外,临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液替代口服激素治疗,雾化吸入布地奈德8mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当[8]。需要注意单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限症状,因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD,需联合应用短效支气管扩张剂吸入。

3

//  抗菌药物

抗菌药物在AECOPD治疗中的应用仍存在争议,目前推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指征包括以下3种[8]:

①同时出现呼吸困难加重,痰量增加和痰液变脓三种症状;

②仅出现前述三种症状中的两种,但包括痰液变脓(只有一种临床表现加重或出现两种加重但无痰液变脓,一般不建议应用抗菌药物);

③需要有创或无创机械通气的严重急性加重。

其他患者一般不建议应用抗菌药物,具体选用何种抗菌药物也应根据患者病情严重程度和临床状况再做决定。

4

//  呼吸道免疫调节剂

白葡奈氏菌片作为免疫调节剂的代表药物,具有良好的止咳、化痰、平喘作用,能够减轻气道炎症,降低慢阻肺急性加重的严重程度和频率,且临床使用无不良反应报道。

研究指出[7],当慢阻肺急性发作时,白葡奈氏菌片也可以和支气管扩张剂、抗炎药物联合应用,快速有效地改善临床症状,缩短病程,减少其他药物的治疗疗程以及患者的住院时间[7]。

总之,规范化药物干预对于预防慢阻肺的急性加重和控制疾病进展十分重要。而相较于其他推荐药物,白葡奈氏菌片天然安全(属于细菌源性免疫调节剂,是一种纯生物制剂细菌溶解物,临床使用无任何不良反应报道)、疗效可靠(通过药理作用和免疫治疗双重作用机制,有效改善咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系统临床症状;并提高机体免疫力,有效预防细菌病毒感染。),可以作为慢阻肺患者稳定期预防急性加重以及急性加重期辅助治疗的优选药物。

慢阻肺患者白葡奈氏菌片用药方案

//写在最后//

我国国务院在《健康中国行动(2019-2030年)》中提出:要大幅提高居民的慢阻肺知晓率,加强慢阻肺的早期筛查,注意预防急性加重,提高基层慢阻肺防控能力。

而慢阻肺目前面临着知晓率严重偏低、诊断不足和治疗不力的现状,实现上述治疗目标“任重而道远”,需要政府和每一位医务人员不断努力,才能让更多慢阻肺患者得到规范的长期管理,畅享自由呼吸的幸福。

参考文献:

[1] Wang C, et al． Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study． Lancet． 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717．

[2] Zhou M, et al． Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017． Lancet． 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158．

[3] 刘朝,肖丹,王辰． 戒烟是慢性阻塞性肺疾病防治的最有效措施[J]． 中华结核和呼吸杂志,2017,12:894-897．

[4] 李薇,杨汀,王辰． 中国慢性阻塞性肺疾病防治现状及进展[J]． 中国研究型医院,2020,05:1-5．

[5] 陈亚红． 2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读[J]． 中国医学前沿杂志(电子版),2021,01:16-37．

[6] 陈亚红． 预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的药物治疗建议[J]． 中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1117-1120．

[7] 刘贤兵,李芳,郑晓燕,等． 长程预防用量白葡奈氏菌片对中重度COPD患者机体免疫功能及生活质量的影响[J]． 温州医科大学学报,2018,09:676-679+683．

[8] 蔡柏蔷,陈荣昌． 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)[J]． 国际呼吸杂志,2017,14:1041-1057．

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