前言

急性髓细胞白血病(AML)是一种以白血病细胞克隆性扩增为特征的遗传异质性疾病。尽管人们对急性髓细胞白血病的生物学有了更深入的了解,并且最近又批准了治疗急性髓细胞白血病的新药,但标准细胞毒性化疗的5年总生存率仍仅为30%,因此迫切需要新的疗法。

近年来,以T细胞为基础的免疫治疗作为治疗各种恶性肿瘤的一种有前途的免疫治疗方法受到了广泛关注。AML细胞对功能性免疫细胞的细胞毒效应非常敏感,双特异性T细胞接合器为AML的治疗提供了有效的手段。

CD33靶点

CD33是一种唾液酸结合Ig样凝集素(Siglec),以糖基化的67kd 1型跨膜蛋白形式在正常多能干髓样前体细胞、单能干集落形成细胞、成熟粒细胞和单核细胞上表达。它也存在于巨噬细胞、树突状细胞上,并可表达在B细胞亚群、活化T细胞和自然杀伤细胞上。一般认为CD33在造血系统外不表达。

CD33在80%以上的急性髓细胞白血病分离株细胞表面表达,平均抗原密度很高。CD33在恶性AML细胞表面的差异表达使其成为理想的免疫治疗靶点。临床上最著名的CD33靶向免疫疗法是抗CD33抗体gemtuzumab ozogamicin(GO;Mylotarg),它于2000年被批准用于治疗60岁以上首次复发的CD33+AML患者,这些患者不符合标准化疗的条件,但由于缺乏临床益处和不良事件增加,批准后的确认性临床试验被提前终止而自愿退出市场。然而,GO在2017年重新获得批准,当时进一步的研究表明,如果使用分次剂量的药物,将GO添加到标准化疗中会有好处。一些针对CD33的免疫疗法,包括ADC、CAR-T细胞和双特异性抗体,目前正在临床上进行评估或处于临床前开发阶段。

CD33双特异性抗体

目前有4种针对CD33的双特异性抗体正在1期临床试验中进行评估。

AMG330

AMG330是一种短效BiTE分子,需要以2-4周为一个周期持续静脉(IV)输注。临床前研究表明,BiTE模式的抗CD33 x抗CD3结构即使在靶细胞上的低CD33抗原密度下也具有细胞毒性,使其成为靶向广泛的CD33+白血病(包括AML)的候选。

迄今为止,55例复发或难治性(r/r)AML患者已被纳入1期试验(NCT02520427),以评估AMG330的安全性并确定其最大耐受剂量。42例(19%)可评价患者中有8例对AMG330有反应,其中3例完全缓解(CR),4例完全缓解伴血液学不完全恢复(CRi),1例无白血病状态(MLFS)。这项研究正在进行,以确定最大耐受剂量。

AMG673

AMG673是一种半衰期延长的BiTE结构,结合了CD33和CD3的结合特异性,融合到单个IgGFc区域的N末端。这样,AMG673在人类体内的预期终末半衰期预计将增加到21天。AMG673以14天为一个周期,在第1天和第5天进行2次短时间静脉输注。到目前为止,为评估AMG673的安全性和有效性而进行的1期试验(NCT03224819)中有30名患者登记在册,27名可评估患者中有11名(41%)有母细胞减少,其中5名患者母细胞减少率超过50%。27例(4%)可评估患者中有1例获得CR。

AMV564

AMV564是一种四价抗CD33x抗CD3串联型diabody(TandAb)结构,以14天间隔周期持续静脉输注。因为AMV564是四价的,有两个CD3结合位点和两个CD33结合位点,这种药物对两个靶点的亲和力都增加了。AMV564具有比单价双特异性抗体更高的分子量,因此半衰期更长。临床前的体外和体内研究已经证明AMV564能够以剂量依赖性的方式诱导CD33+AML细胞系的有效细胞毒性。

AMV564目前正在1期试验(NCT03144245)中进行评估,以评估治疗r/r AML患者的安全性和有效性。到目前为止,已有36名患者参与了这项研究。35例(9%)可评价患者中有3例有客观响应,1例有CR,1例有CRi,1例有部分缓解(PR)。35例(49%)可评价患者中有17例母细胞减少。

JNJ-67571244

JNJ-67561244是一种全人IgG4-PAA双特异性抗体,能够结合CD33的C2结构域和CD3诱导T细胞募集和肿瘤细胞毒性。JNJ-67571244特异性结合CD33表达细胞,并介导针对AML细胞系和原发性患者样本的特异性体外T细胞依赖性细胞毒性。

目前,JNJ-67571244正在进行治疗r/r AML或骨髓增生异常综合征患者的第一阶段临床试验(NCT03915379)。到目前为止,还没有关于JNJ-67561244的临床数据报道。

与CD33双特异性抗体相关的毒性

以T细胞为基础的免疫疗法最具临床意义的毒性是细胞因子释放综合征(CRS)和中枢神经系统(CNS)相关事件(即神经毒性)。

到目前为止,CRS是CD33靶向双特异性抗体治疗患者的主要毒性反应,但CRS的发生率和严重程度因不同的药物而异。例如,在AMG330临床研究中,大约67%的患者出现CRS,只有15%的患者出现≥3级CRS,而30名接受AMG673治疗的患者中有15名(50%)出现CRS。然而,在AMV564的临床研究中,18名患者中只有1名(5．5%)出现2级CRS。CRS发生频率和严重程度的差异可能取决于白血病负荷、基线时的效应靶比、特异性双特异性抗体结构及其对CD3的亲和力。

减缓CRS的措施包括分步给药和使用皮质类固醇,鉴于IL-6在CRS发展中的作用,靶向IL-6受体的抗体(tocilizumab)已成为CRS的主要治疗方法。此外,预防和治疗CRS的新型靶向疗法目前正在临床试验中进行评估,这种疗法包括JAK1/2抑制剂ruxolitinib和TNF-α抑制剂依那西普(Enbrel)。

小结

随着blinatumomab在血液肿瘤临床上的成功应用,一些针对AML相关抗原CD33的双特异性抗体已经进入了临床开发。到目前为止,在已进行的1期研究中,已经观察到母细胞减少和一定的完全缓解率。迄今为止,以CD33为靶点的双特异性抗体的主要严重毒性是CRS。目前正在评估几种缓解策略,包括术前使用地塞米松、减少剂量和早期使用抗IL-6单抗。未来的试验可能测试双特异性抗体与其他形式的免疫治疗的结合,如信号通路的共同刺激和免疫逃避机制的靶向性,以进一步提高这些治疗的疗效和临床效益。

参考文献:

1．CD33directed bispecific antibodies in acute myeloid leukemia． Best Pract Res ClinHaematol． 2020 Dec;33(4):101224．