前言

趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋化性细胞因子,每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式,这使得它们对趋化因子有不同的反应,并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中,它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用,从而形成肿瘤微环境的免疫特征。

此外,趋化因子还参与多种癌症发展过程,如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性,是疾病进展的关键决定因素,对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能,使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。

目前,临床已批准的靶向趋化因子的药物包括:抗CCR4抗体(Mogamulizumab)和CXCR4拮抗剂(Plerixafor,AMD3100),用于血液恶性肿瘤。此外,还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力,这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力,正处于临床开发中。

CCR1

CCR1在几种类型的癌症中过表达,并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润,最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤(MM)骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。

另一项研究报告称,使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集,减少转移性结肠癌,显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法,因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近,在卵巢癌的小鼠模型中,小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移,而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说,这些结果表明,以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略,可以限制转移并延缓疾病进展。

CCR2,CCL2

已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞(如MDSC和促进转移的单核细胞)招募到TME中,阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗,使用口服CCR2抑制剂PF-04136309,通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM,可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验(NCT02732938)中,该分子与Abraxane(nab紫杉醇)和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。

另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX(FX)联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者,证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是,使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示,其抑制了肿瘤生长和转移,减少了术后复发,延长了生存期。

CCL2是受体CCR2的主要配体,阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而,抗CCL2的单抗carlumab(CNTO 888)在实体瘤(NCT00992186)和转移性前列腺癌(NCT00537368)的1期和2期临床试验中,由于其无法降低CCL2血清水平,未能证明临床益处。

CCR4

CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体,还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤,目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病,并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。

Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体,具有一个去岩藻糖基化的Fc区域,以增强效应细胞结合,能够通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)诱导恶性T细胞消除。

两项独立临床试验表明,Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前,还有一些其他的CCR4疗法正在开发中,包括抗CCR4 CAR-T细胞,已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效,以及小分子CCR4拮抗剂,能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移,并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移,而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集,导致肿瘤生长减少。

此外,maraviroc在一项临床试验(MARACON)中显示了有希望的结果,该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长,而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用,结果显示,延长了疾病稳定时间,生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验,以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。

CCR7

CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中,通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡,并减少或避免中枢神经系统疾病的能力,而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子,CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多,但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。

CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果,通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中,CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用,而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时,也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂,与吉西他滨联合使用时,能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。

目前,七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究,其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌(2期)、头颈部鳞状细胞癌(1b/2期)和胰腺导管癌(1b/2期)的AZD5069/AZD9150;Reparixin用于治疗乳腺癌(2期);Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌(2期);SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤(1期)。

CXCR4

鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性,在过去十年中,已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。

CXCR4拮抗剂,如AMD3100和AMD3465,通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运,增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究(NCT00512252)提供的数据显示,CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。

人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验(NCT02954653),评估其安全性和耐受性,但由于主办方的原因,该试验不幸终止。最近,另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab(BMS-936564)的Ib/II期试验(NCT01359657)证实,阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的,并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。

CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验(NCT01977677)研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量,结果显示,plerixafor未观察到剂量限制性毒性,并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成,增强了放射治疗的效果。

除脑肿瘤外,AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移,而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验(NCT02737072)中进行试验,耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者,CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验(NCT01837095)取得了有希望的初步结果。

值得注意的是,CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂,最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。

小结

趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用,为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略,迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。

尽管面临挑战,大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估,并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时,显示出有希望的结果。因此,可以预测,在不久的将来,趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应,为肿瘤患者带来希望。

参考文献:

1．Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy． Int J Mol Sci． 2021 Sep; 22(18): 9804．