前言

趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前,据报道有50种不同的趋化因子,根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸(C)残基的位置,可分为四大类,即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。

每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式,这使得它们对趋化因子有不同的反应,并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中,它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用,从而形成肿瘤微环境的免疫特征,通常朝向促肿瘤形成状态。此外,趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞,包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此,趋化因子参与多种癌症发展过程,如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性,是疾病进展的关键决定因素,对患者预后和治疗反应有很大影响。

因此,了解实体瘤的趋化环境、免疫细胞和肿瘤细胞中的趋化因子受体表达以及识别调节免疫细胞募集到TME中的趋化因子对于改进当前的免疫治疗干预措施至关重要。

免疫逃避和免疫抑制细胞的募集

趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用,而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变,异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞(即Treg细胞、MDSC和TAM)分化和浸润到肿瘤中。

Treg细胞是CD4+T细胞的一个特殊亚群,其作用是抑制免疫反应,促进自身耐受,防止免疫反应加剧,从而维持体内平衡。在癌症中,Treg渗入TME通常促进免疫耐受和肿瘤生长,抑制抗肿瘤T细胞的活性。Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞,其响应CCL22,一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外,Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体,如CCR5或CCR10,其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。

巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关,并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样,TAM也可以抑制肿瘤相关抗原(TAA)特异性CD8+T细胞活化。

髓源性抑制细胞(MDSC)是具有免疫抑制特性的髓系细胞的异质群体,包括单核细胞和粒细胞。与TAM非常相似,它们也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。尽管CCR2–CCL2轴似乎是TAM和MDSC募集的主要驱动因素,但其他趋化因子也被证明参与了这一过程。CCL5表达的增加与乳腺癌中TAM浸润和疾病进展的增加相关,而表达CCR5的MDSC已被证明具有更强的免疫抑制作用。此外,诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。

浆细胞样树突状细胞(pDC)是一种罕见的免疫细胞,也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12,它是趋化因子受体CXCR4的配体,由pDCs表达。因此,CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外,CXCL12还对pDC发挥保护作用,防止其发生凋亡,延长其免疫抑制作用。

肿瘤生长与进展

一些研究表明,趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路,导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外,趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡,例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活,从而避免肿瘤细胞凋亡。

某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞(TH22)是TME中常见的免疫细胞亚群,已被证明通过多种途径支持肿瘤发生,特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6,并向TME中存在的配体CCL20迁移,在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。

血管生成

趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子,在肿瘤血管生成中具有双重作用。

根据N端是否存在ELR(Glu-Leu-Arg)基序,CXC趋化因子可分为两类:ELR+趋化因子和ELR?趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子,包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8,具有血管生成作用。相反,ELR?CXC趋化因子,如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。

趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质,从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外,趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用,从而增强血管生成。

趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用,如血管内皮生长因子(VEGF)。CXCL8和CXCL12诱导的VEGF表达上调导致正反馈效应,其中VEGF进一步刺激血管生成趋化因子的产生。

另一方面,趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如,CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子,包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外,CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。

促进转移

大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道,癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”,这为转移细胞的生长提供了有利的环境。

多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关,CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素,在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7,它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用,介导癌细胞向淋巴器官的迁移;CCL28是CCR3/CCR10的配体,与乳腺癌生长和转移扩散相关;CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活,CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。

小结

趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。在癌症中,它们参与多种癌症发生和发展过程,并且在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用,从而形成肿瘤微环境的免疫特征。因此,鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用,趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。

参考文献:

1．Tumor-Derived Exosomes: Hidden Players inPD-1/PD-L1 Resistance． Cancers (Basel)． 2021 Sep; 13(18): 4537．