一项研究发现,在阿尔茨海默病小鼠模型中,改变部分脑细胞的生化结构可以消除淀粉样蛋白斑块的形成。这一发现可能最终导致防止人类记忆丧失疾病的治疗。

德克萨斯大学西南医学中心10月28日消息

德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center,UTSW)的研究人员发现,在阿尔茨海默病小鼠模型中,改变部分脑细胞的生化结构可以消除淀粉样蛋白斑块的形成。发表在《eLife》杂志上的这一发现,可能最终导致预防人类记忆丧失疾病的治疗。

研究于2021年10月7日发表在《eLife》(最新影响因子:8．140)杂志上

“我们设想,作用于我们在这些小鼠中抑制相同蛋白质的药物有朝一日可能在阿尔茨海默病中发挥与他汀类药物在心脏病中的作用相似的作用,有助于防止病情发展,”领导这项研究的医学博士  Joachim Herz 说,他是UTSW分子遗传学、神经病学和神经科学教授。Connie Wong 是共同主要作者。

近600万美国人患有阿尔茨海默病,其中绝大多数人在65岁以后出现迟发性失智症。阿尔茨海默病的特征是脑细胞受到由β-淀粉样蛋白构成的细胞外斑块和由tau蛋白异常形式构成的细胞内缠结的困扰。尽管该疾病的病因尚不明确,但科学家们早就知道,迟发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白E4 (ApoE4),这是一种与哺乳动物脂肪代谢有关的蛋白质的三种变体之一。在人类中,ApoE4基因变体与最常见的ApoE3基因变体相比,能使阿尔茨海默病的平均发病年龄提早数年,而更罕见的ApoE2基因变体似乎对阿尔茨海默病有保护作用。

这三个版本的ApoE在结构上非常相似,Wong 解释说,与ApoE2相比,ApoE3包含一个氨基酸替换,导致该蛋白具有更多的正电荷。ApoE4变体包含两个氨基酸替换,导致三种形式的ApoE蛋白中正电荷最高。这些差异影响迟发性阿尔茨海默病风险的机制尚不清楚。

Joachim Herz 教授

在他们的新研究中,Herz 博士、Wong 女士和他们的同事把重点放在了初级内体(early endosomes)上。胞内体(Endosome,又称内体,根据细胞内吞作用的不同时间阶段分为初级内体、次级内体及再循环内体)是一种细胞器,负责对蛋白质进行分类、回收利用,或者将它们通过细胞内部运送到被称为溶酶体的细胞垃圾中。先前的研究表明,与携带其他两种ApoE变体的人相比,携带ApoE4的人和动物体内的初级内体增大。

研究人员使用转基因小鼠来模拟阿尔茨海默病,并产生人类形式的ApoE4和淀粉样蛋白,结果表明,ApoE4上的正电荷导致这种蛋白质在初级内体内聚集,因为ApoE4的电荷与胞内体内的环境电荷相匹配。这种聚集阻止这些细胞器继续在细胞中运输、回收或帮助处理其他蛋白质,包括淀粉样蛋白。

然而,当研究人员使用遗传技术关闭脑细胞中的一种名为NHE6的基因时,他们发现ApoE4的负面影响被消除了,这种蛋白质在细胞中运输时没有障碍。NHE6产生一种蛋白质,作为胞内体的pH调节器,将酸性质子交换为钠离子。当研究人员关闭NHE6基因,将其蛋白质从细胞中移除时,初级内体迅速变得酸性更强,生化变化似乎阻止了β-淀粉样蛋白的聚集。

“抑制NHE6产生了与ApoE2相同的保护作用,我们希望这种作用最终可以通过药物来复制,” Wong 说。

该团队计划在未来的研究中继续研究这种机制以及如何抑制 NHE6。

参考文献

Source:UT Southwestern Medical Center

UTSW scientists eliminate key Alzheimer’s feature in animal model

Reference:

Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz． NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load． eLife, 2021; 10 DOI: 10．7554/eLife．72034

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