前言

免疫检查点抑制剂(ICI)开创了癌症治疗领域中一个革命性的治疗模式,目前用于治疗各种晚期恶性肿瘤,从非小细胞肺癌到经典霍奇金淋巴瘤。尽管他们在多种恶性肿瘤中取得了成功,但对ICI治疗的总体反应仍然很低,迄今为止,实体瘤的反应率为12-24%左右。

ICI靶向药物是通过对抗抑制信号发挥其功能,而另一种可能的治疗方法是激活T细胞共刺激信号通路。从广义上讲,共刺激途径是B7/CD28或肿瘤坏死因子(TNF)家族的一部分。具有临床意义的共信号通路包括CD26、CD27、CD28、CD40、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)、GITR、HVEM(CD270)和诱导性T细胞共刺激因子(ICOS)。

目前,关于共刺激信号通路的临床应用仍然落后于ICI。然而,鉴于需要提高接受ICI治疗的患者的应答率,已经探索了使用共刺激途径作为一种潜在的治疗干预以增加应答。此外,共刺激受体CD28和4-1BB已用于开发第二代嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,从而显著提高CAR-T细胞的活化、扩增和持久性。最近,这些途径也被研究和开发为潜在的治疗靶点,以减轻GVHD。

CD27-CD70轴

CD27是TNF受体超家族的一员,在幼稚T细胞、记忆B细胞、NK细胞、造血干细胞(HSC)和祖细胞上结构性表达。CD27是一种在CD4+和CD8+T细胞上表达的跨膜磷酸糖蛋白,在T细胞活化时表达增加,并从细胞表面脱落,活化后形成可溶性CD27(sCD27)。

CD70(CD27L)是CD27的唯一配体,是一种在B淋巴细胞、T淋巴细胞和APC上表达的受严格调控的跨膜糖蛋白。CD70与其他TNF超家族成员(TNFα、FasL、RANKL、TRAIL、4-1BBL、CD30L和CD40L)具有结构相似性。

与CD70结合后,CD27与TNF受体相关因子(TRAF)结合,产生细胞内信号,通过Traf2和Traf5信号以及NF-κB通路的激活,增强T、B和自然杀伤(NK)细胞的存活和激活。CD27-CD70的相互作用受到严格调控,以防止过度表达和随后的淋巴细胞过度活化。

在正常生理状态下,CD70仅在胸腺和固有层表达。在促炎症状态(感染、恶性肿瘤、自身免疫状态)下,CD27-CD70活性增加,导致淋巴细胞增殖和存活,具有多种下游效应。CD27-CD70信号还显示促进B细胞活化和向浆细胞的终末分化,增加细胞毒性CD8+T细胞活性,促进T细胞产生TNF-α,并通过产生IFN-γ和IL-2增加NK细胞活性。此外,在感染后产生IFN-γ的γδT细胞亚群中观察到CD27表达,而CD27阴性γδT细胞不产生IFN-γ,这表明CD27在免疫应答中调节干扰素和特异性细胞因子的产生中起作用。CD27共刺激反应也被证明是IL-7Rα的急性效应CD8+T细胞表达的关键,IL-7Rα是产生CD8+T记忆细胞的重要细胞因子。

此外,HSC显示出CD27高表达。在小鼠体外模型中,骨髓祖细胞的CD27失活降低了单核细胞分化,总体上抑制了白细胞分化,而在竞争性移植试验中,CD27失活降低了供体B和T淋巴细胞,表明CD27-CD70通路影响造血和免疫细胞分化的能力。

CD27-CD70在肿瘤免疫治疗中的应用

目前,处于临床阶段的CD27靶向抗体均为激动剂抗体。

Varlilumab

Celldex Therapeutics开发的Varlilumab为抗CD27激动剂IgG1抗体。在一系列血液学和实体瘤类型的I/II期临床试验中, varlilumab已在体外和体内进行了广泛研究。这些试验的基本原理是利用CD27活化单独作为T细胞共刺激物的影响,以及确定其是否与检查点抑制剂疗法和癌症疫苗联合发挥协同作用,以改善抗肿瘤反应。

I期研究评估了56名血液肿瘤和晚期实体瘤(包括转移性黑素瘤,肾细胞癌,前列腺癌,卵巢癌,结直肠癌和非小细胞肺癌)患者的安全性和剂量(NCT01460134):15例转移性肾细胞癌患者中有1例达到部分缓解,肿瘤缩小率为78%,无进展生存期(PFS)为2．3年,8/56(14．29%)例患者病情稳定3．8–47．3个月;19例经过高度预处理的晚期B细胞淋巴瘤患者中,有1例获得了完全缓解(CR)。在I /II期剂量递增和队列扩展研究(NCT02335918)中,与nivolumab联合用于不同的实体恶性肿瘤(n=175):到目前为止,仅对结直肠癌和卵巢癌可获得结果,表明5/49(10%)的卵巢癌患者达到了部分缓解(PR),而19/49(39%)达到了疾病稳定(SD)。

CDX-527

CDX-527是Celldex开发的CD27和PD-L1的双特异性抗体,将CD27共刺激与PD-L1 / PD-1途径的阻断相结合。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。Celldex 已开始CDX-527对实体瘤患者进行开放标签的1期研究。

MK-5890

Aduro BioTech公司开发了CD27激动剂单抗MK-5890,根据早先与默克的全球许可协议,2020年初Aduro获得了1000万美元的开发里程碑付款,启动了MK-5890治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的II期临床试验,与PD-1阻断单抗keytruda联用用药。

CD70

在CD70方向,目前国外已有20项CD70靶点新药的临床试验登记,包括4项CAR-T疗法临床试验、11项单抗临床试验和5项ADC临床试验。国内尚未有针对CD70的单抗或ADC进入临床阶段;在临床前研发中,除百济外,浙江医药也布局了该靶点,其子公司新码生物在2019年与Ambrx公司达成合作,获得了CD70 ADC产品ARX305的中国权益。

小结

最近,随着ICI和其他肿瘤领域的T细胞疗法的发展,参与T细胞活化和增殖的共刺激机制逐渐被人们所重视。共刺激CD27-CD70轴的激活已被作为一种潜在的治疗方法,作为多种肿瘤细胞类型的癌症治疗。因此,CD27-CD70轴的激活作为一个新的未来治疗靶点,表现出极具潜力的应用前景。

参考文献:

1．Targeting the CD27-CD70 Pathway to ImproveOutcomes in Both Checkpoint Immunotherapy and Allogeneic Hematopoietic CellTransplantation． Front Immunol． 2021; 12: 715909．

2． bioseedin柏思荟:CD70-CD27, 肿瘤坏死因子TNF家族中的免疫治疗新星