由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境(TME)中的两个表位,双特异性抗体(bsAbs)逐渐被成为下一代治疗性抗体的一个重要和富有前景的组成部分。在过去的几年里,中国越来越多的临床试验旨在评估bsAb的安全性和有效性,仅次于美国,中国是bsAb 疗法研究的主要力量,中国在bsAb疗法创新策略方面发挥着不可或缺的作用。

双特异性抗体研究蓬勃发展从1997年到2020年,全球共有272项关于bsAbs研究的临床试验。其中29%的研究由中国的制药公司和机构发起,紧随美国之后,排名第二。全球bsAbs临床试验主要集中在I期(n=161)、I/II期、II期和III期试验仍然很少。

2014年后,全球的抗肿瘤bsAbs研究进入快速发展阶段,而中国从2017年开始突破。I/II期和II/III期研究设计的数量逐渐增加,并且出现了新的bsAbs研究设计。目前,大多数临床研究正在招募中,少数临床研究因各种原因暂停。

关于作用机制BsAbs的作用机制包括不同类型。目前国际上bsAb研究的机制主要基于T细胞导向疗法,而中国发起或参与的主要是基于双重免疫检查点阻断。

在全球范围内,bsAb机制的研究重点主要在于T细胞募集和双免疫检查点阻断,而对肿瘤靶向免疫调节剂的研究很少。

此外,与国际上对T细胞导向疗法的关注相反,中国对双重免疫检查点阻断作用机制的研究趋势逐渐增加。

关于靶点目前,国外和中国的在bsAb靶点的研究上仍侧重于不同的目标。国际上主要集中在基于CD3的bsAb(n=63),而中国研发企业更关注靶向PD-1(n=9)/PD-L1(n=7)轴的双抗。

关于癌症类型在中国和其他国家之间,bsAbs研究的肿瘤类型分布存在显著差异。在国外bsAb临床研究中,实体瘤(58%)和血液肿瘤(42%)各占近一半,血液肿瘤的亚型包括淋巴瘤和白血病。

而中国近91%的bsAbs临床研究专注于实体肿瘤,而血液肿瘤的研究明显被低估。

关于参与中心,国际bsAbs临床研究以多中心设计(85%)为主,而中国的单中心设计(54%)和多中心设计(46%)基本相同。关于实体瘤分布,乳腺癌、肺癌、胃癌是前三大研究肿瘤类型。

在中国,胃癌、食管/胃食管交界(GEJ)癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌和胸腺癌更受关注。

纵览bsAb全球的研发趋势,可以发现在研究的作用机制、靶点和癌症类型等多方面,国内和国外有很大的不同。为了缩小与其他国家的差距,中国在构建药物生态系统和创新药物研发方面做出了巨大努力。通过学术界和工业界的结合,中国更先进的科学发现和技术革命正在转化为抗肿瘤药物创新。此外,自2017年以来,中国国家医药产品管理局(NMPA)实施了一系列监管改革,以支持鼓励新药创新的环境,优化了药品审批管理流程,加快了中国进口药品的审批速度。在国家政策的指导下,越来越多的国内制药公司已从关注仿制药转向“first in class”的新型抗肿瘤候选药物。目前,中国在新药研发和抗肿瘤bsAbs研究方面仍有很长的路要走。中国应该重新审视bsAbs靶点的当前分布,探索更丰富的肿瘤类型,并以开放的态度引进更多的新技术和新产品。这样,会有更多更有希望的bsAbs药物问世,最终为癌症患者带来新的希望。下表囊括了国外截止2020年12月30日以及中国截止2021年8月24日之前,所以处于临床研发阶段的双特异性抗体,标注了名称、开发公司、靶点以及主要的临床试验和适应症。

参考文献:

1．Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China． J HematolOncol． 2021; 14: 124．