研究员:蒋雯

近日最新的国家医保药品目录发布,百济神州有限公司(以下简称“百济神州”)宣布其两款自主研发抗癌药多项新增适应症及一款自主研发抗癌新药成功进入医保目录,包括抗PD-1抗体药物百泽安?(替雷利珠单抗注射液)三项新增适应症、BTK抑制剂百悦泽?(泽布替尼胶囊)一项新增适应症和PARP抑制剂百汇泽?(帕米帕利胶囊)新药。

这个成立11年、近5年公司净利润合计亏损超300亿元、总市值2000多亿元的生物制药企业,是如何占据生物医药龙头呢?

综合来看,众所周知,新药的研发和商业化是一个投资大、周期长、风险高的过程,那么早期研发靶点的选择就显得至关重要,百济神州研究靶点多为热门靶点;作为业内重研发、高投入的典型企业,百济神州在产品研发方面技术实力雄厚且有很强的技术保护意识,专利保护覆盖较全面且质量较高;此外,“科学家+商业”的创立模式及“混血”背景,赋予其海外商业合作能力,合作研发及产品代理企业多为国际明星药企如安进、百时美施贵宝等;有这样的高起点,百济神州未推出自研产品前已得到优质资本如高瓴资本持续重仓,虽然2019年也曾因“烧钱”被做空机构质疑、股价暴跌,最终获得资本持续看好和助力。当然,本次成功登陆科创板后,是否可以摆脱“碎钞机”还需继续关注。

覆盖多个热门靶点

百济神州((688235．SH)于2010年10月28日在开曼群岛注册成立,两大创始人王晓东博士和欧雷强,前者为研究细胞凋亡著名的中国、美国科学院“双料”院士,后者则拥有麻省理工学院和斯坦福商学院教育背景及美国多家生物制药企业高管任职经验。公司聚焦治疗癌症的创新型分子靶向及肿瘤免疫治疗药物的开发及商业化,是国内首家在美国纳斯达克证劵交易所、港交所与上交所三地上市的生物科技企业。

根据其公开招股说明书显示,该公司的商业化产品及临床阶段候选药物共有 47 款,包括 7 款商业化阶段药物、5 款已申报候选药物和 35 款临床阶段候选药物(其中自主研发药物11个、合作产品36个)。研究靶点覆盖了PD-1/PD-L1、BTK、PARP1、PARP2和TIGIT等多个热门靶点。该公司研究管线如下图1所示。

图1百济神州研发管线(图片来源公司官网)

在研发投入方面,百济神州投入远高于其销售费用和管理费用(如图2)。而对比同行业其他上市公司,百济神州研发投入也高于平均水平(如图3),2020年1-9月百济神州研发费用率为452．66%,高于其他上市公司研发费用率均值68．7%约6．6倍;2019年百济神州研发费用率为223．03%,也领先其他上市公司研发费用率均值88．89%约2．5倍。

图2百济神州合并利润表(图片来源公司招股书)

图3同行业可比上市公司研发费用率(图片来源公司招股书)

持续发力自主研发、同时合作全球领先药企进行研发

通过智慧芽全球专利数据库,可以看出百济神州及其关联公司自主研发并累计申请专利约600多件,基本均为发明专利,其中31%为有效专利,约45%是在审中(如图4)。

图4百济神州专利申请趋势(数据来源:智慧芽)

在市场方面,百济神州及其关联公司针对自主研发产品通过PCT途径布局多个海外市场,包括美国、欧洲、日本、澳大利亚、韩国等(如图5)。

图5百济神州技术的市场布局(数据来源:智慧芽)

剖析技术发展和专利保护策略

以其自主研发的BTK抑制剂为例,具体看下百济神州的专利保护策略以及技术保护力度。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶,在B细胞抗原受体(BCR)的信号传递中起着关键作用,而BCR信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK抑制剂选择性地阻断BTK激酶活性,通过调节信号通路干预B细胞发育,控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。近几年布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)成为药物研究新的热门靶点。

而百济神州自主研发的BTK抑制剂百悦泽?(泽布替尼胶囊)是美国FDA首个批准、由中国本土生物医药公司自主研发的抗癌新药。围绕着该产品百济神州申请相关发明专利60余件(如图6)并在美国、欧洲、澳大利亚等主要的海外市场都进行技术保护(如图7)。

图6百济神州BTK抑制剂专利申请趋势(数据来源:智慧芽)

图7百济神州BTK抑制剂市场布局(数据来源:智慧芽)

其中,最核心技术即为化合物保护,即专利名称“作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物”(专利号为CN104884458B )。

该专利保护了Btk抑制剂及其化合物、给药方式及用途。针对该核心专利,百济神州通过PCT途径在美国、加拿大、澳大利亚、日本等多个国家/地区进行技术保护,且大部分专利已获授权,仅有小部分在审中(如图8),侧面也反映了百济神州拥有较强的原研能力及敏锐的市场布局,当然在专利申请费用方面也是毫不吝啬。同时结合其他已经公开的专利申请,可以看出在Btk抑制剂方面,百济神州还保护了组合用药、用途发明等多项专利申请。

图8CN104884458B同族专利(数据来源:智慧芽)

不仅如此,其实早在2013年5月和11月百济神州将其两款在研药物BGB-283(第二代BRAF抑制剂)、PARP抑制剂BGB-290,海外开发和销售权许可给默克,为其获得高额收益。而对这两款产品,百济神州都有申请相关专利保护。

通过以上分析可以看出,百济神州在产品研发方面技术实力雄厚且有很强的技术保护意识。在研产品能获得默克公司的青睐,侧面也反映出其科研能力和产品的竞争力。

销售模式求创新

除了自主研发药物,百济神州36款合作产品也主要是和国际领先药企百时美施贵宝、安进、 诺华、Mirati、SpringWorks,、Zymeworks、Seagen、Leap Therapeutics、EUSA、 Assembly、百奥泰等合作研发。

继百济神州成功上市美股和港股后,又于2021年11月16日获证监会批准同意科创板IPO注册,拟募资200亿,创历史之最。据公开资料显示,在过去10年百济神州已在一、二级资本市场累计募资超过74．56亿美元,约合476亿人民币,投资方包括高盛集团、摩根士丹利等全球知名机构,其中高瓴多年来多次重仓注资,也为其叠加了一圈“光环”。

销售方面,百济神州区分自主研发和合作产品,采取两类销售模式:1)自主研发产品:在每个省择优选择合作1-2家经销商,再由经销商将药品在授权区域内调拨、指定配送至医院或者药店,并最终销售给患者。2)对于授权产品:采用总代模式进行销售,包括自百时美施贵宝获得的瑞复美?、维达莎?;自安进取得的安加维?、倍利妥?(2020年12月3日获中国药监局批准上市)及 KYPROLIS?在中国大陆的分销及推广的独家授权。

此外,11月25日百济神州与京东健康战略合作,一方面是联手推动传统医药销售的数字化转型,其次更重要的是凭借京东健康的“零售药房业务+在线医疗健康服务”模式和百济神州的创新药为肿瘤患者打造专业化服务“创新样本”。

总结来看,靶标选的好、自研能力强、合作伙伴牛的百济神州现已在科创板开启申购,发行定价为192．6元/股,公开发行股票数量约为1．15亿股,预计募资222亿元,成为迄今为止科创板市场年内第一高价股。那么在聚焦“硬核创新”的科创板市场上,百济神州能否继续获得资本青睐,摆脱“碎钞机”名号,还需持续关注。