一项突破性基因发现为揭示为什么有些人会经历早发性神经退行性疾病提供了新线索。

西安大略大学11月29日消息

这项研究由加拿大西安大略大学(University of Western Ontario,UWO)舒立克医学与牙科学院(Schulich School of Medicine & Dentistry)O 'Donoghue 实验室领导,该研究关注基因产物转化为蛋白质过程中出现的错误上,这让研究人员更好地了解影响疾病的遗传因素。研究[1]于近日发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)杂志上。

研究于2021年11月18日发表在《Nucleic Acids Research》(最新影响因子:16．971)杂志上

加拿大化学生物学研究主席 Patrick O 'Donoghue 和他的团队检测了转运核糖核酸  (tRNA) 的突变,tRNA 是阅读遗传蓝图所必需的分子,而遗传蓝图是构成人体关键蛋白质的基石。

Patrick O 'Donoghue 博士

该实验室在此前的一项研究[2]中发现,人类出生时的平均基因构成中有 60-80 个 tRNA 突变,这是该研究领域的一个重大飞跃。此前,世界各地的科学家认为,人类中只存在 1-2 个 tRNA 突变。

此前的研究于2019年11月1日发表在《Genetics》(最新影响因子:4．562)杂志上

当 tRNA 中出现突变或变异时,蓝图会被误读,从而引发细胞中蛋白质生产的错误。这些错误或误译表明与疾病有关。

负责该项目的大部分实验工作的博士生 Jeremy Lant 解释说:“如果我们能够理解疾病背后的分子机制,我们就为找到减轻损伤或预防疾病的治疗方法铺平了道路。我们的最终目标是为真实的人产生临床影响。”

这项研究有可能揭示帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等多种神经退行性疾病的遗传原因,并更好地确定影响发病年龄和亨廷顿病等疾病严重程度的因素。

这些发现也可以为其他威胁生命的疾病如癌症的病因提供启示。

“我们才刚刚开始破译误译的 tRNA 是如何导致人类疾病的,”该项目的联合研究员、亨廷顿病模型专家 Martin Duennwald 说,“未来,我们需要开发新的研究工具,以解开疾病中 tRNA 突变对蛋白质聚集的机制。”

tRNA

为了发现几十个以前不为人知的 tRNA 变异,O 'Donoghue 实验室之前与其他西方研究小组合作,对 80 个个体基因组中的所有 610 个 tRNA 进行了基因测序。

在这项新研究中,研究小组专注于特定的 tRNA 突变,研究这些变异如何影响亨廷顿舞蹈病的进展。亨廷顿舞蹈病是一种神经退行性疾病,其特征是大脑中的神经细胞崩溃。它会导致行动困难、语言障碍和精神障碍。

虽然亨廷顿舞蹈病有可识别的遗传原因,但没有已知的早期发病或疾病严重程度的预测因子。

在健康的身体里,细胞在制造蛋白质和分解蛋白质之间保持着有效的平衡。但当受亨廷顿舞蹈病影响的细胞具有 O 'Donoghue 团队正在研究的特定 tRNA 变异时,这些细胞清除不需要的蛋白质的速度会变慢。

这种滞后时间会导致大量无法分解的致病蛋白质的形成。

对于有亨廷顿舞蹈病基因风险的个体,tRNA 变异可能改变发病年龄或预示更严重的疾病。

这种特殊的变异在大约2%的普通人群中发现,可能影响全球超过1亿人。

在1．8%的人群中发现的一种人类 tRNASer 变体指导丝氨酸的错误结合,并抑制蛋白质的合成。在亨廷顿病的模型中,错误翻译的细胞具有抗药性,并且在聚谷氨酸聚合体的清除方面有缺陷

该团队还发现,具有特定 tRNA 变异的细胞对综合应激反应抑制剂(ISRIB)具有抗性,ISRIB[3]是一种可能将神经退行性疾病的有害影响降到最低的化合物——这一发现对患者的治疗方案具有指导意义。

O 'Donoghue 实验室的重大发现可以应用到无数其他科学和医学领域,有可能对神经退行性变领域的病人护理产生巨大影响。

“这一知识将允许临床医生为 tRNA 变异和神经退行性疾病患者寻求精确的治疗方案,” O’donoghue 说。

参考文献

Source:University of Western Ontario

Researchers get down to the molecules of disease occurrence

References:

[1]．Jeremy T Lant, Rashmi Kiri, Martin L Duennwald, Patrick O’Donoghue, Formation and persistence of polyglutamine aggregates in mistranslating cells, Nucleic Acids Research, Volume 49, Issue 20, 18 November 2021, Pages 11883–11899, https://doi．org/10．1093/nar/gkab898

[2]． Matthew D Berg, Yanrui Zhu, Julie Genereaux, Bianca Y Ruiz, Ricard A Rodriguez-Mias, Tyler Allan, Alexander Bahcheli, Judit Villén, Christopher J Brandl, Modulating Mistranslation Potential of tRNASer in Saccharomyces cerevisiae, Genetics, Volume 213, Issue 3, 1 November 2019, Pages 849–863, https://doi．org/10．1534/genetics．119．302525

[3]． Krukowski K, Nolan A, Frias ES, Boone M, Ureta G, Grue K, Paladini MS, Elizarraras E, Delgado L, Bernales S, Walter P, Rosi S． Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice． Elife． 2020 Dec 1;9:e62048． doi: 10．7554/eLife．62048． Epub ahead of print． PMID: 33258451．

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