随着年龄的增长,许多人会患上阿尔茨海默病或其他形式的失智症。然而,即使他们的大脑显示出潜在的神经退化迹象,其他人在老年时仍然保持头脑敏锐。

麻省理工学院11月3日消息

在这些具有认知弹性的人中,研究人员已将教育水平和智力刺激活动所花费的时间确定为有助于预防失智症的因素。麻省理工学院(MIT)研究人员的一项新研究表明,这种弹性似乎激活了一个名为 MEF2 的基因家族,该家族控制着大脑中促进对认知能力下降的抵抗力的遗传程序。

研究人员在人类和小鼠中观察到 MEF2 与认知弹性之间的这种联系。研究结果表明,增强 MEF2 或其靶标的活性可能会预防与年龄相关的失智症。

麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡立慧(Li-Huei Tsai )说:“人们越来越明白,存在可以保护大脑功能的弹性因素。当我们考虑治疗干预或预防认知衰退和神经退行性相关失智症时,了解这种弹性机制可能会有所帮助。”

Tsai 是该研究的资深作者,该研究近日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。主要作者是最近获得麻省理工学院博士学位的Scarlett Barker 和麻省理工学院博士后研究员以及波士顿儿童医院医生 Ravikiran (Ravi) Raju。

研究于2021年11月3日发表在《Science Translational Medicine》(最新影响因子:17．956)杂志上

保护作用

大量研究表明,环境刺激提供了一些针对神经退行性疾病影响的保护。研究已将教育水平、工作类型、所讲语言的数量以及在阅读和填字游戏等活动上花费的时间与更高程度的认知弹性联系起来。

麻省理工学院的团队着手试图弄清楚这些环境因素如何在神经元水平上影响大脑。他们同时研究了人类数据集和小鼠模型,并且两条轨道都作为关键参与者汇聚到 MEF2 上。

MEF2 是一种转录因子,最初被确定为对心肌发育很重要的因子,但后来被发现在神经元功能和神经发育中发挥作用。麻省理工学院团队发现,在总人数略多于 1,000 人的两个人类数据集中,认知弹性与 MEF2 及其调节的许多基因的表达高度相关。

其中许多基因编码离子通道,控制神经元的兴奋性,或者它激发电脉冲的难易程度。研究人员还发现,从人类脑细胞的单细胞 RNA 测序研究中,MEF2 似乎在弹性个体前额叶皮层的兴奋性神经元亚群中最为活跃。

为了研究小鼠的认知弹性,研究人员比较了在没有玩具的笼子里饲养的小鼠,以及放在更刺激的环境中的小鼠,它们有跑轮和每隔几天更换一次玩具。正如他们在人类研究中发现的那样,MEF2 在暴露于丰富环境的小鼠大脑中更加活跃。这些小鼠在学习和记忆任务中也表现得更好。

当研究人员敲除额叶皮层中的 MEF2 基因时,这阻止了小鼠从丰富环境中受益的能力,它们的神经元变得异常兴奋。

“这特别令人兴奋,因为它表明 MEF2 在确定响应环境变量的整体认知潜力方面发挥作用,” Raju说。

研究人员随后探索了 MEF2 是否可以逆转小鼠模型中认知障碍的一些症状,该模型表达了一种可以在大脑中形成缠结并与失智症相关的 tau 蛋白版本。如果这些小鼠在年轻时被设计为过表达 MEF2,它们在以后的生活中不会表现出由 tau 蛋白产生的常见认知障碍。在这些小鼠中,过表达 MEF2 的神经元不太容易兴奋。

“许多关于神经变性的人类研究和小鼠模型研究表明,神经元在疾病进展的早期阶段变得过度兴奋,” Raju 说, “当我们在神经退行性疾病的小鼠模型中过度表达 MEF2 时,我们发现它能够防止这种过度兴奋,这可能解释了为什么它们在认知方面的表现优于对照小鼠。”

增强韧性

研究结果表明,增强 MEF2 活性有助于预防失智症;然而,研究人员表示,由于 MEF2 也会影响其他类型的细胞和细胞过程,因此需要进行更多研究以确保激活它不会产生不良副作用。

MIT 团队现在希望进一步研究 MEF2 如何通过暴露于丰富的环境而被激活。除了他们在本研究中探索的离子通道之外,他们还计划检查 MEF2 控制的其他基因的一些影响。此类研究可能有助于揭示药物治疗的其他目标。

“你可以通过识别对诱导弹性和神经保护至关重要的一个子集或一类效应子来想象一种更有针对性的治疗,” Raju 说。

参考文献

Source:Massachusetts Institute of Technology

Study links gene to cognitive resilience in the elderly

Reference:

Scarlett J． Barker, Ravikiran M． Raju, Noah E．P． Milman, Jun Wang, Jose Davila-Velderrain, Fatima Gunter-Rahman, Cameron C． Parro, P． Lorenzo Bozzelli, Fatema Abdurrob, Karim Abdelaal, David A． Bennett, Manolis Kellis, Li-Huei Tsai． MEF2 is a key regulator of cognitive potential and confers resilience to neurodegeneration． Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10．1126/scitranslmed．abd7695

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