东京医科齿科大学的研究人员阐明了细胞受体 PQBP1 在神经退行性疾病蛋白 Tau 诱导的脑部炎症中的作用。

东京医科齿科大学11月15日消息

就像家庭安全系统可以提醒房主有入侵者一样,一种脑细胞中发现的名为多聚谷氨酰胺结合蛋白-1 (PQBP1)的蛋白质可以提醒身体有“入侵”的病毒,如人类免疫缺陷病毒(HIV)。现在,日本的研究人员对PQBP1在检测与神经退行性疾病相关的功能失调蛋白中的作用有了新的认识。

在《自然-通讯》(Nature Communications)上发表的一项新研究中,来自东京医科齿科大学(Tokyo Medical and Dental University ,TMDU)的研究人员揭示了细胞内受体PQBP1在应对 Tau 方面的作用,Tau 是一种主要存在于神经元中的蛋白质,在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展中起着关键作用。

研究于2021年11月15日发表在《Nature Communications》(最新影响因子:14．919)杂志上

PQBP1先前已经被证明能够感知和结合HIV DNA,并触发一种被称为cGAS-STING途径的免疫途径,以启动炎症反应。虽然PQBP1也被证明与功能障碍蛋白相互作用,比如与神经退行性疾病亨廷顿病相关的那些蛋白,但PQBP1在神经退行性炎症反应中的具体作用尚不清楚。为了更好地理解这种关系,TMDU的研究人员着手阐明PQBP1和 Tau 之间相互作用的性质。

“通过描述PQBP1和 Tau 之间的关系,我们能够阐明在病毒感染和神经退行性疾病中起作用的大脑炎症机制,”该研究的资深作者 Hitoshi Okazawa 说。

Hitoshi Okazawa

研究人员使用小胶质细胞(大脑中发现的PQBP1表达的免疫细胞)进行了体外分析,以证明 Tau 与PQBP1相互作用,这种相互作用通过激活cGAS-STING途径驱动免疫反应。他们的研究表明,PQBP1-cGAS-STING通路与TREM2介导的通路平行作用,其突变已知与阿尔茨海默病有关。

他们继续使用小胶质细胞中有条件失活PQBP1的小鼠模型,表明PQBP1的表达对体内 Tau 诱导的炎症反应是必要的。

Okazawa说:“我们很高兴地发现,在小鼠模型中,小胶质细胞中的PQBP1失活,可以减少大脑对 Tau 注入的反应,从而减少大脑炎症。”

PQBP1在大脑小胶质细胞中起着类似于调节先天免疫系统的树突状细胞或巨噬细胞的一部分的作用,同时也是HIV cDNA和Tau蛋白的细胞内受体

研究小组进一步发现,Tau  蛋白的PQBP1结合区域的突变减少了注入 Tau 蛋白时大脑中的炎症反应。这些发现表明PQBP1可能是 Tau 介导的神经退行性疾病治疗药物开发的一个潜在靶点。

参考文献

Source:Tokyo Medical and Dental University

Tau and PQBP1: Protein Interaction Induces Inflammation in the Brain

Reference:

Jin, M．, Shiwaku, H．, Tanaka, H． et al． Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation． Nat Commun 12, 6565 (2021)． https://doi．org/10．1038/s41467-021-26851-2

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