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概况

2021年12月17日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Tezepelumab－ekko（商品名Tezspire），作为一种附加维持疗法，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿科患者和成人患者。Tezepelumab是一种靶向胸腺间质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体，TSLP是一种上皮细胞因子，在哮喘炎症中起关键作用。此次批准，基于关键性III期NAVIGATOR试验的疗效和安全性数据。Tezepelumab推荐剂量为每4周210mg皮下注射。

在2018年9月，美国FDA授予了tezepelumab治疗无嗜酸性粒细胞表型严重哮喘的突破性药物资格（BTD）。值得一提的是，在治疗严重哮喘方面，Tezspire是唯一一个没有表型（如嗜酸性粒细胞或过敏）或生物标志物限制的生物制剂。Tezepelumab由安进和阿斯利康公司联合开发。

药效学与药代动力学

Tezepelumab是一种靶向胸腺间质淋巴细胞生成素的人源IgG2亚型的单克隆抗体阻断剂，以15．8μM的解离常数与人TSLP结合，并阻断其与异二聚体TSLP受体的相互作用。TSLP是一种主要来源于上皮细胞的细胞因子，在哮喘炎症级联反应中起关键作用。

气道炎症是哮喘发病机制的重要组成部分。多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、ILC2细胞）和介质（如组胺、类花生四烯酸、白三烯、细胞因子）参与气道炎症。用Tezepelumab阻断TSLP可减少与炎症相关的生物标志物和细胞因子，包括血液嗜酸性粒细胞、气道粘膜下嗜酸性粒细胞、IgE、FeNO、IL－5和IL－13；然而，Tezepelumab在哮喘中的作用机制尚未完全清楚。

在2．1 mg至420 mg（推荐剂量的0．01至2倍）的剂量范围内单次皮下给药后，Tezepelumab的药代动力学与剂量成比例。采用每4周一次的给药方案，Tezepelumab在12周后达到稳定状态，Ctrough的累积率为1．86倍。

皮下注射后，约3至10天内达到最高血清浓度。根据群体药代动力学分析，估计绝对生物利用度约为77％。不同注射部位（腹部、大腿或上臂）的生物利用度无临床相关差异。Tezepelumab的中心和外周分布容积分别为3．9L和2．2L，估计清除率为0．17 L／d，消除半衰期约为26天。

临床试验

在为期52周的两项随机、双盲、平行组、安慰剂对照临床试验（NCT02054130和NCT03347279）中评估了TEZSPIRE的疗效。PATHWAY是一项为期52周的剂量范围递增II期临床试验，共纳入550名患有严重哮喘的成年患者。NAVIGATOR是一项III期临床试验，共纳入1061名患有严重哮喘的患者。

PATHWAY和NAVIGATOR的主要终点是52周内测量的具有临床意义的哮喘恶化率，有临床意义的哮喘加重被定义为哮喘恶化。在PATHWAY和NAVIGATOR中，与安慰剂组相比，接受TEZSPIRE治疗的患者哮喘恶化的年化率显著降低，需要急诊和／或住院治疗的病情恶化也较少。

在NAVIGATOR中，无论血嗜酸性粒细胞或FeNO的基线水平如何，接受TEZSPIRE治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者经历的恶化更少。类似的结果也出现在PATHWAY中。

在NAVIGATOR和PATHWAY中，与安慰剂相比，接受TEZSPIRE治疗的患者出现首次恶化的时间更长。

1秒用力呼气量（FEV1）的基线变化是PATHWAY和NAVIGATOR的次要终点。与安慰剂相比，在这两项试验中，TEZSPIRE在FEV1与基线相比的平均变化方面提供了具有临床意义的改善。

在NAVIGATOR中，FEV1的改善早在治疗开始后2周就出现，并持续到第52周。

哮喘控制问卷6（ACQ－6）和12岁及以上人群标准化哮喘生活质量问卷［AQLQ（S）＋12］的基线变化也是NAVIGATOR和PATHWAY的次要终点。在这两项试验中，与安慰剂相比，使用Tezepelumab治疗的患者在ACQ－6和AQLQ（S）＋12方面显示出更多有临床意义的改善。在NAVIGATOR中，TEZSPIRE的ACQ－6应答率为86％，安慰剂为77％（OR＝1．99；95％ CI 1．43，2．76），TEZSPIRE的AQLQ（S）＋12应答率为78％，安慰剂为72％（OR＝1．36；95％ CI 1．02， 1．82）。

不良反应

Tezepelumab最常见的（发生率≥3％）不良反应包括咽炎、关节痛和背痛。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，Tezepelumab具有免疫原性。在NAVIGATOR和另一项临床试验中，共有601名患者接受了TIVDAK免疫原性测试，29名患者（5％）出现了抗抗体。1名患者中检测到中和性抗抗体。

参考文献：

1． FDA Label for BLA 761244

2． clinicaltrials．gov