朊病毒病（Prion Disease），如克雅氏病（Creutzfeldt－Jakob Disease，CJD），是快速进展的、致命的失智综合征，与朊病毒蛋白 PrP 的聚集物的形成有关。这些聚集物是如何在脑细胞内部形成并杀死脑细胞的，人们至今仍未完全了解，但斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家们的一项新研究表明，这些聚集物通过破坏神经元的轴突杀死神经元，轴突是一种狭窄的神经纤维，神经元通过轴突向其他神经元发送信号。

斯克里普斯研究所12月22日消息

蛋白质在轴突的聚集，以及轴突的肿胀和功能障碍的其他迹象，也是其他神经退行性疾病的早期特征，包括阿尔茨海默病和帕金森病。《科学进展》（Science Advances）杂志报道，发现这些朊病毒如何在轴突中聚集，以及如何抑制它们，可能最终具有远超朊病毒病的意义。

研究于2021年12月22日发表在（Science Advances）（最新影响因子：14．136）杂志上

“我们希望这些发现将导致对朊病毒和其他神经退行性疾病的更好理解，以及治疗它们的新策略，”该研究的资深作者 Sandra Encalada 博士说，她是斯克里普斯研究中心分子医学系的 Arlene 和 Arnold Goldstein 副教授。

研究人员在他们的研究中仔细观察了朊病毒病蛋白 PrP 的突变致病拷贝，它们在神经元的轴突中形成了大量的聚集，而不是在神经元的主细胞体中。这些聚集物的形成伴随着轴突功能障碍的迹象，并最终导致神经元死亡。科学家们发现有证据表明，当这些聚集物在神经元主细胞体内或靠近神经元主细胞体时，神经元的废物处理过程通常能够应对这些聚集物，但当聚集物在轴突内远处积累时，其应对能力就会大大降低。

研究人员还发现了一个关键蛋白复合体，它负责将 PrP 引导到轴突，并引起与轴突肿胀相关的聚集。他们证明，通过沉默这些蛋白质中的任何一种，它们可以抑制聚集物的形成，并保护神经元免受损伤和死亡。

Sandra Encalada 博士

脆弱的轴突

克雅氏病（CJD）是人类最常见的朊病毒病，在全世界每年每百万人中约有一例发病。大多数病例被认为是 PrP 在大脑中以某种方式改变并开始聚集时自发产生的。由于这些聚集物通过一个连锁反应过程来吸引健康的 PrP 拷贝，它们可以在罕见的情况下（例如角膜移植手术）将 CJD 从一个人传播到另一个人。大约15％的病例是遗传的，由突变引起，使 PrP 更有可能聚集。朊病毒病也发生在其他哺乳动物身上，被认为是由于不同物种的 PrP 蛋白具有相似的毒性聚集。

在这项研究中，Encalada 的团队使用含有突变 PrP 的小鼠脑细胞，以及显微镜下的运动图像技术，来研究 PrP 在轴突中聚集的初始积累。一个神经元的轴突通常与它的主体（细胞体）相比非常长，而且已经被发现特别容易受到其运输基本分子和清除废物的微妙系统的破坏。

PrP 在神经元中的正常功能一直不清楚，但这种蛋白质似乎是通过被称为囊泡的囊状容器，从细胞体和轴突正常分泌出来的，有时在轴突中被回收或降解为废物。研究人员在他们的实验中发现，细胞体中产生的突变 PrP 在很大程度上也封装在囊泡中，这些囊泡沿着被称为微管的管路移动到轴突。

对神经细胞有毒的核内体形成于神经纤维内。这些肿胀是神经退行性疾病的常见特征，包括罕见的遗传性朊病毒病，这种疾病会导致快速进展性失智、严重残疾和死亡。Chassefeyre等人发现了核内体沿微管形成并进入轴突的毒性途径。这项研究可能会导致有针对性的治疗策略，以减少毒性核内体的形成，进而预防神经功能障碍

这一运动涉及到一个有点复杂的囊泡运输系统，研究人员观察到，该系统将大部分 PrP 分流到轴突，在轴突中包含 PrP 的囊泡聚集和合并。在这种情况下，突变的 PrP 形成了大的聚集物——Encalada 称之为核内体（endoggresomes）——轴突无法摆脱这种聚集物。这些聚集物导致轴突肿胀和其他功能障碍的迹象，包括神经元钙信号的减少，并最终导致比正常 PrP 神经元更快的神经元死亡率。

研究人员还发现了一种对抗核内体形成的方法。他们确定了四个蛋白，Arl8、kinesin－1、Vps41 和 SKIP，它们负责引导含有 PrP 的囊泡进入轴突，将它们远远带出细胞体，并将它们与其他含有 PrP 的囊泡合并以触发聚合体的形成。当他们沉默了这些蛋白中的任何一个，进入轴突的含 PrP 囊泡就少得多，轴突很少或没有显示出聚集的迹象，而且神经元的功能正常或几乎正常，与正常脑细胞一样存活。

这一结果显示出一种诱人的可能性，即朊病毒病，以及其他许多大脑中的蛋白质聚集性疾病，可以通过至少暂时中断将囊泡包裹的、聚集性蛋白质输送到轴突的转运过程来预防或治疗。

Encalada说：“我们非常热衷于发现能够抑制这种聚集形成途径的分子，并研究这些抑制剂在朊病毒和其他神经退行性疾病动物模型中的作用。”

参考文献

Source：The Scripps Research Institute

Scripps Research discovery illuminates how brain cells die in prion diseases

Reference：

Chassefeyre R， Chaiamarit T， Verhelle A， Novak SW， Andrade LR， Leit?o ADG， Manor U， Encalada SE． Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes． Sci Adv． 2021 Dec 24；7（52）：eabg3693． doi： 10．1126／sciadv．abg3693． Epub 2021 Dec 22． PMID： 34936461．

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