一项临床前发现可能有助于确定阿尔茨海默病、创伤性脑损伤和其他神经退行性疾病的新治疗靶点。

南佛罗里达大学健康中心2021年11月5日消息

神经炎症性疾病，包括阿尔茨海默病和创伤性脑损伤，与称为纤维蛋白的坚韧蛋白质的沉积有关，该蛋白质源自凝血因子纤维蛋白原（Fibrinogen）。这些网状纤维蛋白沉积物发生在大脑血管外，导致某些中枢神经系统细胞（神经元）死亡，最终导致记忆力受损。

现在，南佛罗里达大学健康中心（USF Health）莫尔萨尼医学院的一个研究小组首次报告称，在可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白分子之前，它可以直接与神经元连接，引起破坏性的炎症反应。研究人员进一步发现，纤维蛋白原特异性结合神经元表面的两个纤维蛋白原受体：细胞朊病毒蛋白（PrPC）和细胞内粘附分子－1 （ICAM－1）。

他们的临床前研究题为“疾病和生物功能中的朊病毒和朊病毒样机制”（ Prions and Prion－Like Mechanisms in Disease and Biological Function）发表在《生物分子》（Biomolecules）特刊上。

研究于2021年9月18日发表在《Biomolecules》（最新影响因子：4．879）特刊上

这一发现对确定靶向治疗方法有意义，有助于预防或阻止阿尔茨海默病、创伤性脑损伤或其他与大脑中异常血管通透性（渗漏）相关的慢性神经炎症性疾病的神经变性。

“纤维蛋白原是神经退化和记忆丧失过程中被忽视的罪魁祸首之一，”首席研究员 David Lominadze 博士说，他是USF Health的外科、分子药理学和生理学教授，“我们的研究表明，纤维蛋白原不仅是炎症的标志（生物指标），还可能是大脑炎症的原因。”

David Lominadze 博士

纤维蛋白原是一种在肝脏中自然产生的蛋白质，并通过血液传播到其他器官和组织。纤维蛋白原在血管外，在血凝块形成过程中被凝血酶转化为纤维蛋白，对创面愈合起着关键作用。

Lominadze 博士的实验室专注于了解影响人体最小血管血液循环的分子变化，包括炎症引起的微血管变化如何损害认知能力，尤其是短期记忆。

Lominadze 博士和其他人的研究已经表明，炎症性疾病与血液中纤维蛋白原浓度升高、潜在破坏性自由基的产生增加、神经元细胞活化和微血管通透性有关。在先前使用小鼠模型治疗轻中度创伤性脑损伤的研究中，Lominadze 博士的小组报告说，纤维蛋白原在穿过血管壁后在微血管和星形胶质细胞（另一种连接血管和神经元的脑细胞类型）之间的空间中积累并激活星形胶质细胞。这种激活与神经变性增加和短期记忆减少相吻合。

David Lominadze 博士（坐着）与博士后研究学者 Nurul Sulimai 博士（左）和资深生物科学家 Jason Brown

在这项最新研究中，USF Health 研究人员测试了纤维蛋白原除了与星形胶质细胞相互作用外，是否可以直接与神经元连接——神经细胞对于在整个人体中传递信息和协调所有必要的生命功能至关重要。

他们用纤维蛋白原处理培养皿中生长的健康小鼠脑神经元。纤维蛋白原增加了这些神经元的死亡，这一过程不受阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白的凝血酶抑制剂存在与否的影响。这一发现表明可溶性纤维蛋白原和在后期阶段的纤维蛋白对神经元具有类似的毒性作用。

此外，阻断神经元表面 PrPC 和 ICAM－1 纤维蛋白原受体的功能（基本上阻止纤维蛋白原与这些受体紧密结合）可减少导致神经变性的炎症反应。

“研究表明，纤维蛋白原和神经元之间的相互作用导致促炎细胞因子白细胞介素－ 6 （IL－6）表达增加、氧化损伤增强和神经元死亡，部分原因是它与神经元 PrPC 和 ICAM－1 直接关联（接触）， ”研究作者写道。

血浆蛋白纤维蛋白原与其受体、细胞朊病毒蛋白（上图）和细胞间粘附分子（下图）在神经元表面的相互作用使用一种称为邻近连接测定的方法用红点显示。红点的存在表明靶蛋白与其受体的相互作用。神经元核以蓝色显示。

还需要进行更多的研究。但总的来说，USF Health的研究表明，由潜在炎症引起的神经退行性疾病引起的短期记忆问题可能通过几种干预措施得到缓解， Lominadze 博士说。这些措施包括“抑制一般炎症，通过减少纤维蛋白原的合成降低血液中纤维蛋白原的浓度，以及阻止纤维蛋白原与其神经元受体的结合，”他说。

USF Health 研究得到了国家心脏、肺和血液研究所（National Heart， Lung and Blood Institute）的资助，该研究所是美国国立卫生研究院（NIH）的一部分。

参考文献

Source：University of South Florida （USF Health）

Blood plasma protein fibrinogen interacts directly with nerve cells to cause brain inflammation

Reference：

Nurul Sulimai， Jason Brown， David Lominadze． The Effects of Fibrinogen’s Interactions with Its Neuronal Receptors， Intercellular Adhesion Molecule－1 and Cellular Prion Protein． Biomolecules， 2021； 11 （9）： 1381 DOI： 10．3390／biom11091381

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       原文标题 : 纤维蛋白原直接与神经细胞相互作用，引起脑炎症