研究人员认为，睡眠和麻醉等低唤醒状态暴露了在阿尔茨海默病的早期、无症状前阶段调节大脑活动稳定性的机制的失败。这一发现为该疾病的早期诊断铺平了道路。现有的一种治疗多发性硬化症的方法可能有助于在疾病早期阶段稳定大脑活动。

美国科学促进会信息发布平台2月1日消息

以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University，TAU）的一项新研究揭示了一种比阿尔茨海默病首发症状早很多年的病理性大脑活动：在麻醉和睡眠期间海马体的活动增加，这是由于稳定神经网络的机制失效造成的。研究人员认为，在特定的大脑状态下发现这种异常活动，可能有助于早期诊断阿尔茨海默病，最终为这种仍缺乏有效疗法的疾病找到更有效的治疗方法。

这项研究是由 Inna Slutsky 教授和来自 TAU 的萨克勒医学院和萨戈尔神经科学学院博士生 Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon 领导的。参与这项研究的其他人员包括 Antonella Ruggiero 博士、Halit Baeloha、Shiri Shoob、Oded Scharf、Leore Heim、Nadav Buchbinder、Ortal Shinikamin、Ilana Shapira 博士、Boaz Styr 博士和 Gabriella Braun 博士，都来自 Slutsky 教授的实验室。与魏兹曼研究所（Weizmann Institute）的 Yaniv Ziv 教授和 TAU 的 Yuval Nir 教授的实验室团队的合作对该项目至关重要。TAU 的 Tamar Geiger 教授、Michal Harel 博士和  Anton Sheinin 博士，以及来自日本的研究人员也为这项研究做出了贡献。这篇文章发表在著名的科学杂志《细胞报告》（Cell Reports）上。

研究于2022年1月18日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：9．423）杂志上

Slutsky 教授说：“根据本月发表在《柳叶刀－公共卫生》（The Lancet Public Health）杂志上的最新研究，全球失智症患者人数将从2019年的 5，000 万人增加到2050年的 1．5 亿多人，其中北非和中东地区将增长约370％。在以色列，预计增长145％，而西欧约为74％。由于预期的人口增长和预期寿命的增加，阿尔茨海默病患病率的大幅增加将继续下去，除非我们开发出有效的治疗方法。这显然是对投资于失智症研究及其最常见的形式——阿尔茨海默病的一个警告。”

“近年来开发的创新成像技术显示，淀粉样蛋白沉积（阿尔茨海默病病理的标志）早在出现记忆障碍和认知能力下降等典型症状之前 10－20 年就在患者的大脑中形成了。不幸的是，大多数通过减少 β－淀粉样蛋白及其聚集量来治疗阿尔茨海默病的努力都失败了。如果我们能在症状前阶段检测出这种疾病，并将其保持在休眠阶段多年，这将是该领域的一个巨大成就。我们认为，识别阿尔茨海默病症状前阶段异常大脑活动的特征，并理解其发展的机制是有效治疗的关键。”

研究人员使用了阿尔茨海默病的动物模型，重点关注大脑的海马体区域，该区域在记忆过程中起着关键作用，已知在阿尔茨海默病患者中受损。首先，他们测量了模型动物清醒、活跃和探索周围环境时海马体中的细胞活动。为此，他们使用了先进的方法，以单个神经元的分辨率来测量大脑活动。

（从左到右）：Inna Slutsky 教授、Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon

Daniel Zarhin 说：“之前的研究已经在阿尔茨海默病模型中检测了被麻醉动物大脑中的细胞活动，发现海马体和皮质过度活跃。令我惊讶的是，当我检查模型动物时，我发现它们海马体中神经元和突触的活动与对照组健康动物的相应活动没有区别。”

根据这些发现，研究人员决定在其他意识状态下（麻醉和自然睡眠）检查海马体的活动。Refaela Atsmon 说：“众所周知，健康动物在睡眠时海马体的神经元活动会减少。但当我检查早期阿尔茨海默病的模型动物时，我发现它们的海马体活动即使在睡眠期间也保持很高。这是由于生理调节的失败，这在阿尔茨海默病的情况下从未被观察到。” Daniel Zarhin 在麻醉下的模型动物身上发现了类似的失调：神经元活动没有下降，神经元以一种过于同步的方式运作，并形成了一种病理性的电模式，类似于癫痫患者的“安静”发作。研究阿尔茨海默病相关睡眠问题的 Halit Baeloha 强调，在阿尔茨海默病患者中观察到的典型睡眠障碍出现之前，所发现的睡眠中断就已经开始了。

Slutsky 教授说：“我们发现，阻断对环境反应的大脑状态（如睡眠和麻醉）会暴露出异常活动，而这些活动在动物清醒时仍然是隐藏的，而且这发生在观察到阿尔茨海默病的症状之前。即使这种异常活动在睡眠中可以被检测到，但在麻醉状态下却更为频繁。因此，测试短时麻醉是否可用于阿尔茨海默病的早期诊断将非常重要。”

在研究的下一阶段，研究人员询问了异常的原因。为此，他们依靠的是 Slutsky 教授实验室和其他研究人员之前关于神经网络内稳态的研究发现：每个神经回路都有一个固定的活动点，由许多稳定机制维持。当平衡被破坏时，这些机制被激活，神经元活动恢复到原来的设定值。

在阿尔茨海默病动物模型中，这些体内平衡机制的破坏是睡眠和麻醉期间大脑异常活动的主要原因吗？为了验证这一点，Antonella Ruggiero 博士研究了各种麻醉剂对生长在芯片上的神经元的影响，发现它们降低了神经元活动的设定值。在健康的神经网络中，随着时间的推移，活动保持低水平，但在表达家族性阿尔茨海默病突变的神经网络中，降低的设定点恢复得很快，尽管存在麻醉剂。在另一项实验中，  Ruggiero 博士增加了神经元的活动，她再次发现，在表达阿尔茨海默病突变的神经元中，负责将活动恢复到正常设定值的机制失败了。

研究人员现在试图研究一种潜在的药物来治疗受损的调节机制。Slutsky 教授说：“我们在这项研究中发现的神经元活动的不稳定性是从癫痫中得知的。在之前的一项研究中，我们发现一种现有的治疗多发性硬化症的药物可能通过激活一种体内平衡机制来降低神经活动的设定值，从而帮助癫痫患者。博士生 Shiri Shoob 在阿尔茨海默病动物模型中研究了药物对海马体活动的影响，并发现在这种情况下，药物也稳定了活动，并减少了麻醉期间观察到的病理活动。”

Slutsky 教授得出结论：“我们的研究结果可能有助于阿尔茨海默病的早期诊断，甚至为阿尔茨海默病的神经元活动不稳定提供了解决方案。首先，我们发现麻醉和睡眠状态暴露了阿尔茨海默病早期病理性的大脑活动，在认知能力下降之前。我们还提出了病理活动的原因，一个非常基本的稳态机制的失效，稳定脑回路中的电活动。最后，我们证明了一种已知的治疗多发性硬化症的药物能够抑制这种由麻醉引起的异常大脑活动。”

研究人员现在计划与以色列和世界各地的医疗中心合作，以测试在动物模型中发现的机制是否也能在早期阿尔茨海默病患者身上得到识别。为此，他们建议将脑电图监测纳入手术程序，以测量麻醉下病人的大脑活动。他们希望他们的发现能促进最常见的迟发性失智的早期诊断和药物开发。

参考文献

Source：Tel Aviv University

Instability of brain activity during sleep and anesthesia underlies the pathobiology of Alzheimer＇s disease

Reference：

Daniel Zarhin， Refaela Atsmon， Antonella Ruggiero， Halit Baeloha， Shiri Shoob， Oded Scharf， Leore R． Heim， Nadav Buchbinder， Ortal Shinikamin， Ilana Shapira， Boaz Styr， Gabriella Braun， Michal Harel， Anton Sheinin， Nitzan Geva， Yaniv Sela， Takashi Saito， Takaomi Saido， Tamar Geiger， Yuval Nir， Yaniv Ziv， Inna Slutsky． Disrupted neural correlates of anesthesia and sleep reveal early circuit dysfunctions in Alzheimer models． Cell Reports， 2022； 38 （3）： 110268 DOI： 10．1016／j．celrep．2021．110268

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       原文标题 : 睡眠和麻醉期间大脑活动的不稳定性是阿尔茨海默病的病理生物学基础