小胶质细胞是一种特殊的细胞，就像上图中看到的那样，它可以抑制 β－淀粉样蛋白（橙色斑块）的积累，而这正是阿尔茨海默病的标志。但研究人员说，这些细胞有时会促进疾病的发展。

《全国公共广播电台》（npr） 网站1月30日消息

这一切都始于基因数据。

这里有一个基因，那里有一个基因。

最终，故事变得更加清晰：如果科学家们有一天要找到治愈阿尔茨海默病的方法，他们应该关注免疫系统。

在过去的几十年里，研究人员已经确定了许多参与各种免疫系统功能的基因，这些基因也可能导致阿尔茨海默病。

其中最主要的嫌疑基因是控制免疫细胞的基因，这种被称为小胶质细胞的免疫细胞目前是开发新阿尔茨海默病药物的研究重点。

小胶质细胞是类似变形虫的细胞，它们会在大脑中搜寻损伤和入侵者。它们有助于清除死亡或受损的脑细胞，并吞噬入侵的微生物。没有他们，我们就有麻烦了。

在正常的大脑中，一种叫做 β－淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白质被小胶质细胞作为分子垃圾通过我们的淋巴系统清除。

但有时它会累积。某些基因突变是这种毒性积累的罪魁祸首。创伤性脑损伤是另一种此类疾病，也许是小胶质细胞功能受损。

每个人都同意的一件事是，在患有阿尔茨海默病的人中，过多的淀粉样蛋白在他们的脑细胞和为大脑供血的血管中积聚。

一旦淀粉样蛋白开始阻塞神经元网络，它就会触发另一种称为 tau 的蛋白质在这些脑细胞内的积累。tau 蛋白的存在使小胶质细胞和其他免疫机制超速运转，导致炎症免疫反应，许多专家认为这种反应最终会削弱阿尔茨海默病患者的大脑活力。

基因场景

迄今为止，近十几个与免疫和小胶质细胞功能有关的基因与阿尔茨海默病有关。

第一个是 CD33［1］，于 2008 年确定。

“当我们得到结果时，我真的跑到隔壁同事的办公室，说你必须看看这个！”哈佛医学院（Harvard Medical School）神经病学家 Rudolph Tanzi 说。

Rudolph E． Tanzi 教授

Tanzi 领导了 CD33 的研究。这一发现很快被《时代》（Time）杂志评为 2008 年的顶级医学突破。

“我们笑了，因为他们不知道，我们也不知道这个基因的作用，”他开玩笑说。

但随着时间的推移，Tanzi 和他的团队的研究表明，CD33 是一种小胶质细胞的开关，作为炎症通路的一部分激活细胞。

“当涉及到基因的时候，我们差不多把一切都搞定了，”他说。

小胶质细胞通常将与微生物和细胞损伤相关的分子模式识别为不需要的。这就是他们知道采取行动的方式，吞噬不熟悉的病原体和死组织。Tanzi 认为，小胶质细胞会将任何脑损伤迹象都视为感染，这会导致它们变得过度活跃。

他解释说，我们现代人类免疫系统的大部分是在数十万年前进化而来的。我们当时的寿命比今天短得多，而且大多数人的寿命不足以发展成失智症或随之而来的脑细胞萎缩。所以我们的免疫系统，他说，假设任何有缺陷的脑组织都是由微生物引起的，而不是失智症。小胶质细胞反应积极，清除该区域以防止感染传播。

“他们说，‘我们最好把大脑中被感染的这部分消灭掉，即使它没有感染。他们不知道，” Tanzi打趣道，“这就是导致神经炎症的原因。CD33 启动这个反应。小胶质细胞成为了杀手，而不仅仅是清洁工。”

抑制过度活跃的小胶质细胞

如果 CD33 是阴，一个叫做 TREM2 的基因就是阳。

TREM2 ［2］在 CD33 之后几年被发现，它可以控制小胶质细胞的激活，让它们重新扮演细胞管家的角色。

圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St． Louis）研究 TREM2 的神经病学家 David Holtzman 承认，在你发现淀粉样蛋白、tau 蛋白或死亡脑细胞的地方，就有小胶质细胞，它们渴望去并准备清除。

David Holtzman 教授

“我认为起初很多人认为这些细胞是对阿尔茨海默病的病理有反应，不一定是导致这种疾病的原因，”他说。

在 CD33 之后发现的 TREM2 才真正改变了人们的想法，部分原因是它产生的蛋白质在大脑中只存在于小胶质细胞。基因是 DNA 片段，它们编码真正运行我们身体和大脑的蛋白质。

“我们中的许多人（在该领域的）立即说，看，现在有一个风险因素只在小胶质细胞中表达。所以它一定是先天免疫细胞在某种程度上在疾病的发病机制中很重要，”他补充道。

Holtzman 将即将发生的失智症中的小胶质细胞激活视为一把双刃剑。一开始，小胶质细胞会清除不需要的淀粉样蛋白以维持大脑健康。但是一旦积累的淀粉样蛋白和 tau 造成了足够的伤害，小胶质细胞激活带来的神经炎症则弊大于利。神经元大量死亡，失智症开始出现。

并不是所有的研究人员都相信这一点。

Serge Revist 是魁北克拉瓦尔大学医学院（Laval University Medical School）分子医学系的教授。根据他实验室的研究，他认为虽然免疫活动受损与阿尔茨海默病有关，但这不是根本原因。“我不认为是免疫细胞造成了损害，我仍然认为是β－淀粉样蛋白本身，”他说，“在我的实验室中，在小鼠研究中，我们从未发现免疫细胞直接杀死神经元。”

他确实认为，在一些阿尔茨海默病患者中，小胶质细胞可能无法处理疾病中积累的过量淀粉样蛋白，因此开发能够提高小胶质细胞和免疫系统清除蛋白质能力的治疗方法可能是有效的。

小胶质细胞药物

导致阿尔茨海默病的生物级联是一个复杂的级联。

影响淀粉样蛋白积累和清除的基因变异可能是一个主要因素。但至少在某些情况下，生命早期感染引起的免疫活动也可能参与其中。这种关于阿尔茨海默病的感染性理论是由 Tanzi 现已去世的同事 Robert Moir 首次提出的。Tanzi  的研究小组甚至有证据表明淀粉样蛋白本身具有抗菌作用，并且经过进化可以保护我们免受病原体的侵害，但只有在过度活跃和聚集时才会成为问题。

小胶质细胞也是如此，这些细胞的过度野心可能会导致阿尔茨海默病中出现的大部分大脑退化。

理论上，如果一种治疗可以降低 CD33 的活性，或者增加 TREM2 的活性，那么医生有一天可能能够延缓甚至阻止失智症的进展。与其追求淀粉样蛋白本身（许多失败的阿尔茨海默病研究药物背后的机制），不如用一种抑制免疫系统对淀粉样蛋白的反应的疗法来治疗失智症。

“有许多科学家和公司试图弄清楚如何影响 TREM2 和 CD33 等基因，并减少淀粉样蛋白并作用于蛋白质的下游后果，” Holtzman 说，“所有这些都是在说，免疫系统参与了导致阿尔茨海默病的某种生物学过程。”

似乎在许多情况下，这种最常见的失智形式可能是由于善意的免疫细胞失控。

“我认为你基本上会从任何称职的研究人员那里听到这一点，” Tanzi说，“我强烈地感觉到，如果没有小胶质细胞的激活，你就不会患上阿尔茨海默病。”

免责声明

本公众号上的医疗信息仅作为信息资源提供与分享，不用于或依赖于任何诊断或治疗目的。此信息不应替代专业诊断或治疗。在做出任何医疗决定或有关特定医疗状况的指导之前，请咨询你的医生。

       原文标题 : 脑中过度活跃的细胞如何引发阿尔茨海默病