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脂肪性肝病

脂肪肝（Fatty Liver Disease，FLD）是由于各种原因引起的肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征的一类疾病，不同的种族、性别、年龄段均可发病，以 40 ～49 岁的人群发病率最高。

依据是否长期过量饮酒，脂肪肝分为酒精性脂肪肝（Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD）和非酒精性脂肪肝（NonalcoholicFatty Liver Disease，NAFLD）。不过，就在最近，国际脂肪肝专家小组在《Gastroenterology》线上公开发表了一篇有关更改NAFLD命名的建议。专家小组经过两轮Delphi投票，达成了以“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）”取代现有命名“非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease， NAFLD）”的共识。

  随着人们生活水平的不断提高，饮食结构和生活方式的改变、高脂类高能量食物摄入量的增多、运动量减少等因素，造成脂肪肝的发病率逐年提高并有低龄化趋势，脂肪肝已成为超越病毒性肝炎的第一大肝病，有报告显示我国目前成人患病率为15％－25％，严重威胁到人民的健康。脂肪肝所引起的肝脏损伤、肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌等危害也越来越明显，引起了医学者的重视及探索，脂肪肝的有效诊治对肝病进展和肝功改善有重要意义。然而，现代医学对脂肪肝发病机制尚未完全阐明，目前认为胰岛素抵抗、“二次打击”学说、肠道屏障失调、免疫功能紊乱、慢性炎症反应等与脂肪肝密切相关。迄今，脂肪肝仍缺乏一些特效的理想药物，虽然有一些保肝、降酶、降血脂等对症处理的药物，但许多药物不良反应较多，且容易出现。例如：常用降脂药主要是贝特类和他汀类。在对肝脏生化指标的改善上，贝特类药物具有积极作用，但不能改善 NAFLD 的组织学。而他汀类药物只能轻度改善，轻度降低肝内酶浓度，不能改善其病理学。

02

肠道菌群、益生菌与脂肪肝

人体消化道含有复杂多变的微生物群，它是人体内宿主、环境因素和人体抗原共同作用的最大界面之一（ 250－400平方米）。健康人体由大约 30 万亿个细胞组成，居住着大约 39 万亿个细菌细胞，其中大多数为厌氧细菌，其丰度和多样性从肠道近端向远端逐渐增加。肠道菌群对宿主的生理健康有显著影响，它们将宿主摄入的食物代谢成一系列产物，包括三甲胺、胆汁酸和硫酸吲哚酯等，通过激活多种信号途径参与宿主的生理活动过程，从而成为人体物质代谢的重要环节。肠道微生物数量和组成的变化，在生理、病理、药理乃至心理调节中都有着重要的作用。

1998年，马歇尔提出了“肠－肝轴”的概念，自此肠道与肝脏之间的关系受到了更多的关注。肠－肝轴是 NAFLD 发病机制中的重要组成部分。共同的胚胎起源使肝脏和肠道两个器官在解剖和生物学功能上具有紧密联系，肠道和肝脏通过胆管、门静脉、体循环以及紧密的双向连接进行沟通。当肠道遭受打击后，表现为肠道黏膜通透性增加、屏障功能受损，肠道中大量细菌和内毒素进入门静脉系统，肝脏内的 Kupffer 细胞、肝星状细胞等被革兰阴性菌细胞壁的主要脂质成分脂多糖所激活，释放的炎性因子参与肝病的进程。具有代表性的炎性因子如肿瘤坏死因子－α（ tumor necrosis factor α，TNF－α） 会对肝脏产生持续性损伤。此外，一项通过对经肝活检证实的 NAFLD 患者进行肠道细菌种类的鉴定研究结果显示：晚期肝纤维化与蛋白菌、大肠杆菌数量的增加及硬壁菌门数量的减少有关，提示可以使用微生物标记来准确诊断 NAFLD 的晚期纤维化。    

目前，研究已证实肠道菌群主要通过对免疫系统、宿主能量代谢、炎性反应和肠道屏障进行控制，来影响 NAFLD 的发生和发展。研究已发现：肠道菌群可通过影响能量代谢、诱导内毒素血症、产生内源性乙醇、调节胆汁酸和胆碱代谢等多种机制促进脂肪肝的发病。

肝肠循环是肝脏和肠道交流的系统，肠道中的胆汁酸由肝脏回收并分泌到胆管中，并在肠道中重吸收，因此胆汁酸在体内的平衡决定肠－肝轴的稳态。胆汁酸作为肠道中重要的组成成分，能够抑制肠道细菌的过度生长，影响肠道菌群的组成和数量，进而影响肠道菌群的生理功能。研究显示：NAFLD患者中的胆酸和鹅脱氧胆酸水平是对照者的2．4倍。

  肠道微生物对胆碱代谢的调节也与 NAFLD 有关。肠道微生物群在调节胆碱和胆碱的厌氧降解中起重要作用，且低胆碱饮食已被证明与 NAFLD 的发展有关。胆碱水平影响了肠道微生物组成，胆碱缺乏导致革兰阴性菌、革马蛋白菌和鳞毛菌水平升高，这些微生物与肝脏脂肪水平的升高有关，而革兰阴性菌含有脂多糖，其可促进慢性炎症、代谢功能障碍、胰岛素抵抗和糖尿病。

此外：内源性乙醇与NAFLD的发病密切相关。内源性乙醇是许多肠道细菌物种的代谢物，被肠道吸收后通过门静脉到达肝脏，在肝脏经乙醇脱氢酶氧化，形成乙酸和乙醛。其中乙酸是脂肪酸合成的底物，而乙醛可产生活性氧，促进脂质过氧化。因此，乙醇代谢可诱导TG在肝脏中累积和肝脏脂质的氧化应激，从而实现“二次打击”假说的两个步骤，最终促进NAFLD的发病。此外，乙醇也可能通过增加肠道黏膜通透性，诱导内毒素血症来促进NAFLD。啮齿动物实验模型显示，肥胖小鼠呼吸乙醇含量增加，用抗生素处理移植肠道菌后则会消失。类似的，在非酒精性脂肪性感言（NASH）患者中也检测到乙醇水平升高，该研究还发现，NASH患者的微生物组中酒精生产细菌（特别是大肠杆菌）的数量增加与血液中乙醇浓度升高有关，表明肠道菌群是造成NAFLD患者内源性乙醇产生增加的原因。同时，在NASH患者肝脏中检测到乙醇代谢相关酶即乙醇脱氢酶，过氧化氢酶和醛脱氢酶的表达明显增加。这些结果表明，肠道菌群产生的内源性乙醇可作为肝毒素促进NAFLD的发病。

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基于微生态的脂肪肝调节

粪菌移植（Fecal microbiota transplantation， FMT） 是通过从健康受试者粪便提取的“生理性”微生物群来补充肠道的医疗技术，在糖脂代谢紊乱性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。有研究表明，来自瘦供体的 FMT 在减轻人类代谢综合征方面具有有益的作用，在移植后胰岛素敏感性增加，肠道微生物多样性和短链脂肪酸产生增加。不过 FMT 也存在一定局限，比如治疗次数、治疗过程中微生物群的改变以及病原体的传播。

此外，益生菌应用广泛、安全、可耐受、相对安全，因此，可以作为治疗 NAFLD 的辅助用药，具有一定的应用前景。分析显示：益生菌制剂可改善 NAFLD 患者血脂代谢，降低转氨酶，降低 BMI （身体质量指数）值。

       原文标题 : 脂肪肝与肠道菌群的关系概述