如果我们想要提高对阿尔茨海默病的理解和治疗，那么识别阿尔茨海默病的遗传风险因素是至关重要的。

法国国家健康与医学研究院4月4日消息

人类基因组分析的进展以及全基因组关联研究现在正在导致该领域的重大进展。欧洲、美国和澳大利亚的研究人员已经确定了与阿尔茨海默病相关的 75 个基因组区域。其中 42 个区域是新发现的，这意味着它们以前从未与这种疾病有关联。这些发现发表在《自然－遗传学》（Nature Genetics）杂志上，带来了有关生物学机制的新知识，并为治疗和诊断开辟了新途径。

研究于2022年4月4日发表在《Nature Genetics》（最新影响因子：38．330）杂志上

阿尔茨海默病是最常见的失智症，法国约有 120 万人受其影响。这种复杂的、多因素的疾病通常在  65 岁以后发生，有很强的遗传成分。大多数病例被认为是由不同的遗传易感性因素与环境因素相互作用造成的。

尽管我们对这种疾病的认识在不断提高，但目前还无法治愈。现有的药物主要用于减缓认知能力下降和减少某些行为障碍。为了更好地理解疾病的起源，研究的主要挑战之一是通过识别起作用的病理生理过程来更好地表征其遗传风险因素，从而提出新的治疗靶点。

作为一项国际合作的一部分，来自法国国家健康与医学研究院（Inserm）、里尔巴斯德研究所（Institute Pasteur De Lille）、里尔大学医院（Lille University Hospita）和里尔大学（Université de Lille）的研究人员，在 Inserm 研究主任 Jean－Charles Lambert 的协调下，对迄今为止建立的最大的阿尔茨海默病患者群体进行了一项全基因组关联研究（genome－wide association study，GWAS）。

法国国家健康与医学研究院研究主任Jean－Charles Lambert 教授

受基因组分析进展的鼓舞，这些研究包括分析数万或数十万人的整个基因组，无论健康或患病，目的是确定与该疾病特定方面相关的遗传风险因素。

通过这种方法，科学家们能够识别出与阿尔茨海默病相关的 75 个基因组区域（位点），其中 42 个区域以前从未与这种疾病有关。Lambert 解释说：“在这一重大发现之后，我们对这些区域进行了描述，以便赋予它们与我们的临床和生物学知识相关的意义，从而更好地理解细胞机制和发挥作用的病理过程。”

突出病理现象

在阿尔茨海默病中，已经有两种大脑病理现象被证实：即 β－淀粉样肽的积累和聚集在神经元中的过度磷酸化的 Tau 蛋白。

在这里，科学家们证实了这些病理过程的重要性。他们对不同基因组区域的分析证实，其中一些区域与淀粉样肽的产生和 Tau 蛋白的功能有关。

此外，这些分析还揭示了先天免疫功能障碍和小胶质细胞（存在于中枢神经系统的免疫细胞，通过清除有毒物质发挥“垃圾收集器”的作用）在阿尔茨海默病中起作用。

最后，本研究首次表明肿瘤坏死因子α （TNF－α）依赖的信号通路参与了疾病。

这些发现证实并增加了我们对疾病病理过程的认识，并为治疗研究开辟了新的途径。例如，他们证实了以下的效用：针对淀粉样蛋白前体的治疗的临床试验的进行，几年前开始的小胶质细胞研究的继续，以及靶向 TNF－α 信号通路。

风险评分

根据他们的发现，研究人员还设计了一个遗传风险评分，以便更好地评估哪些认知障碍患者会在其临床表现后的三年内继续发展为阿尔茨海默病。“虽然这个工具目前根本不打算用于临床实践，但在建立治疗试验以便根据参与者的风险对参与者进行分类并改进对正在测试的药物的评估时，它可能非常有用，” Lambert 解释道。

为了验证和扩展他们的发现，该团队现在希望在更广泛的群体中继续研究。除了对阿尔茨海默病遗传因素的详尽描述之外，该团队还在开发多种细胞和分子生物学方法，以确定它们在其发展中的作用。

此外，由于基因研究主要是在高加索人群体中进行的，未来的考虑之一是在其他群体中进行同样类型的研究，以确定不同群体的风险因素是否相同，这将加强它们在病理生理过程中的重要性。

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       原文标题 : 阿尔茨海默病：确定了 75 种遗传风险因素以更好地了解病理