肿瘤治疗中的抗体衍生药物

2022-05-26 15:46

前言

在过去的30年里，治疗性抗体已经彻底改变了癌症靶向治疗的领域。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）已批准超过100种单克隆抗体用于治疗不同的人类疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病等。此外，单克隆抗体的其他衍生形式，例如抗体片段、双特异性抗体、抗体偶联药物和抗体融合蛋白也已成功的应用于临床，相继成为多种癌症的替代治疗药物。

抗体偶联药物（ADC）

ADCs在过去10年中取得了长足的进展，ADC是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）是FDA批准的第一个ADC药物。目前，FDA已经批准上市了13个ADC药物。

2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。

抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。此外，更多的肿瘤特异性抗原靶点和肿瘤内细胞毒性药物的释放机制使ADC获得了爆炸式的发展，ADC药物进入了黄金时代。

双特异性抗体

单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。

根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞－细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。其中，T细胞接合器和基于检查点抑制的双功能调节剂是临床研究中应用最广泛的形式。目前国际上bsAb研究的机制主要基于T细胞导向疗法，集中在基于CD3的bsAb；而中国发起或参与的主要是基于双重免疫检查点阻断，更关注靶向PD－1／PD－L1轴的双抗。

在中国和其他国家之间，bsAbs研究的肿瘤类型分布存在显著差异。在国外bsAb临床研究中，实体瘤（58％）和血液肿瘤（42％）各占近一半，血液肿瘤的亚型包括淋巴瘤和白血病。

而中国近91％的bsAbs临床研究专注于实体肿瘤，而血液肿瘤的研究明显被低估。

关于参与中心，国际bsAbs临床研究以多中心设计（85％）为主，而中国的单中心设计（54％）和多中心设计（46％）基本相同。关于实体瘤分布，乳腺癌、肺癌、胃癌是前三大研究肿瘤类型。

在中国，胃癌、食管／胃食管交界（GEJ）癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌和胸腺癌更受关注。

纵览bsAb全球的研发趋势，可以发现在研究的作用机制、靶点和癌症类型等多方面，国内和国外有很大的不同。为了缩小与其他国家的差距，中国在构建药物生态系统和创新药物研发方面做出了巨大努力。通过学术界和工业界的结合，中国更先进的科学发现和技术革命正在转化为抗肿瘤药物创新。

抗体融合蛋白

细胞因子，如IL－2、IFN－γ、G－CSF、TNF－α和趋化因子（如CXCL3），是由免疫细胞或非免疫细胞产生的小蛋白质，在提高生物药物疗效方面发挥着重要作用。随着癌症研究的巨大进展，治疗性抗体在治疗癌症方面取得的显著成功引发了人们对开发单独或联合使用的新型免疫疗法的兴趣。细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。

下表中列出了具有代表性的抗体－细胞因子融合蛋白。

小分子抗体药物

Fab是一种单价片段，由一条轻链和一条重链组成，通过二硫键连接。Fab比全尺寸IgG小得多，因此在实体瘤中显示出更大的穿透性。例如，在治疗湿性黄斑变性患者方面，VEGF－a特异性Fab片段Lucentis比相应的全长单抗Avastin更有效。此外，缺乏Fc区域，可以在更经济的表达系统（例如酵母）中生产，并在体内预防Fc相关的不良反应。FDA已批准certolizumab－pegol（Cimzia?），一种聚乙二醇化和人源化的抗TNF－α Fab，用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎。

F（ab＇）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab－I131，一种放射性碘［131I］标记的抗CD147 F（ab＇）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab＇）2药物。

单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19－IL－2、rM28、D2C7－IT（I期）和Vicinium（III期）。

纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。

临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c－Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX－0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。

下表中列出了处于临床阶段的具有代表性的小分子抗体药物。