研究为针对阿尔茨海默病的主动免疫提供了有希望的新基础

2022-05-05 14:26

在动物模型实验中，堪萨斯大学（University of Kansas）的研究人员发现了一种可能的针对阿尔茨海默病（AD）的免疫新方法。

堪萨斯大学5月3日消息

他们的方法使用了一种重组的富含甲硫氨酸（Met，又称蛋氨酸）的蛋白质，这种蛋白质来自玉米，然后在体外氧化产生抗原：富含甲硫氨酸亚砜（MetO）的蛋白质。这种抗原注射到体内后，会刺激免疫系统产生针对 β－淀粉样蛋白的 MetO 成分的抗体，β－淀粉样蛋白是一种对脑细胞有毒的蛋白质，被视为阿尔茨海默病的标志。该研究结果近日发表在同行评审的开放获取期刊《抗氧化剂》（Antioxidants）上。

研究于2022年4月13日发表在《Antioxidants》（最新影响因子：6．312）杂志上

“随着年龄的增长，我们有更多的氧化应激，然后 β－淀粉样蛋白和其他蛋白质积累并被氧化和聚集——这些蛋白质对降解或清除有抵抗力，”首席研究员、堪萨斯大学药学院药理学和毒理学副教授 Jackob Moskovitz 说， “在之前 2011 年发表的一项研究中，我给阿尔茨海默病模型小鼠注射了一种类似的富含甲硫氨酸亚砜的蛋白质，结果显示海马体中的淀粉样斑块负荷减少了约 30％，海马体是阿尔茨海默病损害的主要区域。”

Moskovitz 用于 AD 模型小鼠疫苗接种的富含 MetO 的蛋白质能够促使免疫系统产生针对含有 MetO 的蛋白质的抗体，包括含有 MetO 的 β－淀粉样蛋白。引入以玉米为基础的富含 MetO 的蛋白质（抗原）可促进身体免疫系统产生和部署针对 MetO 的抗体，并将其用于先前耐受的含 MetO 蛋白质（包括 MetO－β－淀粉样蛋白），并最终降低毒性 β－淀粉样蛋白和大脑中其他可能的蛋白质的水平。

Jackob Moskovitz 副教授

在新的后续研究中，Moskovitz 和他的合著者将富含 MetO 的蛋白质注射到 4 个月大的 AD 模型小鼠中，这些小鼠经过基因改造以发展成家族性阿尔茨海默病。随后的测试表明，这种方法会激发小鼠的免疫系统产生抗体，从而缓解老年（10 个月大的小鼠）出现的 AD 表型。

“这种治疗诱导了血浆中抗 MetO 抗体的产生，这种抗体在至少 10 个月大时表现出显著的滴度，”作者说。

Moskovitz 抗氧化剂研究的合著者是堪萨斯大学的药理学和毒理学助理教授 Adam Smith，Smith 实验室的研究生 Kyle Gossman 和 Benjamin Dykstra，和 Del Shankel 结构生物学中心蛋白质生产组主任 Philip Gao。

在一系列测试中，堪萨斯大学的研究人员评估了注射MetO小鼠与未接受MetO的类似小鼠的记忆力

“我们通过‘Y’型迷宫测量短期记忆能力，这在阿尔茨海默病中非常重要——因为当人们患上阿尔茨海默病时，他们的短期记忆会消失，而旧的记忆仍然存在，” Moskovitz 说，“你把一只小鼠放在一个形状像‘Y’的迷宫里，这样它们就可以去左侧或右侧了。但是然后你在中间引入第三条路，如果它们认为第三条路是新的，它们会花更多时间探索新路，因为它们有好奇心。如果它们甚至没有注意到还有第三条路——因为它们在看到它的那一刻就忘记了它——他们会花更多的时间在右侧或左侧。”

根据 Moskovitz 的说法，与对照组相比，注射富含 MetO 的小鼠的记忆力提高了大约 50％。

在另一个实验中，小鼠的任务是在水迷宫中定位一个平台。

“我们给了它们六天的时间来学习，甚至那些患有阿尔茨海默病的小鼠最终也知道了平台的位置——但我们发现第二天之后有很大的不同，注射了抗原的小鼠比未免疫的小鼠学习得快得多， ” Moskovitz 说，“然后我们移除平台，看看它们是否仅凭记忆记住平台在哪里，而不是通过查看。再一次，我们看到了很大的不同。与未免疫的对照小鼠相比，抗原免疫的小鼠记得并花更多时间在它们接受训练的平台附近。”

除了短期记忆改善外，该研究表明，注射抗原的小鼠表现出更好的长期记忆能力，降低了血浆和大脑中的 β－淀粉样蛋白水平，以及“降低了海马和皮质区域星形胶质细胞中的 β－淀粉样蛋白负担和 MetO 积累，降低了活化小胶质细胞的水平，并在同一脑区提高了抗氧化能力（通过增强转录因子 Nrf2 的核定位）。”