在细胞免疫反应中，T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7－CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一，属于免疫球蛋白超家族。

B7－H3，尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN－γ的产生，但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用，B7－H3已成为新的免疫治疗靶点。更有趣的是，研究表明B7－H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控上还起着重要作用。

目前，B7－H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7－H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制：阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7－H3单抗，以及B7－H3特异性CAR－T细胞。

B7－H3的结构与功能

B7－H3（CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，其配体尚不明确。2001年，B7－H3首次被发现并确定为B7家族成员；同时，也证实了B7－H3与其他家族成员存在20％－27％相似性。B7－H3蛋白由染色体15q24基因编码，结构上包括涵盖胞外域、跨膜域和短胞内域在内的316个氨基酸组成。B7－H3蛋白胞内结构域很短，尚无已知的信号基序。此外，由于外显子重复，人B7－H3蛋白包含一对或两对相同的胞外结构域造成了两种亚型：2IgB7－H3由一对免疫球蛋白可变区（IgV）样和免疫球蛋白恒定区（IgC）样胞外结构域组成；4IgB7－H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域，也是人类细胞中的主要亚型。

研究发现，B7－H3是一种共刺激／共抑制分子，其具有对CD4＋和CD8＋细胞的共刺激作用，作为一种共刺激分子，B7H3信号诱导细胞免疫，促进细胞因子 IFN－γ、IL－8、TNF－α 等的分泌，增强CD8＋T细胞的细胞毒作用；另外，其可以抑制Treg细胞，从而使肿瘤逃逸免疫反应，其机制可能与NFAT、NFkB和AP－1因子，T细胞表面受体调节基因转录的三个主要信号通路相关。

B7－H3不仅表现在调控T细胞， 还具有调控NK细胞的作用，4IgB7－H3可以和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号从而下调NK细胞的细胞毒性， 抑制NK细胞介导的溶菌作用，致使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。B7－H3的表达

B7－H3在正常组织中限制性表达

大量正常组织的免疫组化（IHC）分析显示， B7－H3仅在少数组织中低表达，甚至检测不到。用B7－H3特异性单克隆抗体对美国Biomax公司的组织芯片进行染色，结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其它的研究中，也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。

B7－H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达

多项研究显示，B7－H3在肾细胞癌中的表达率为33．0％，在肝细胞癌中为91．8％。值得注意的是，肾细胞癌和血液系统恶性肿瘤的B7－H3表达频率最低（分别为33．0％和36．7％，p＜0．001），而所有其他实体癌类型的B7－H3表达频率至少为52．3％。在胃肠道肿瘤中，肝细胞癌的B7－H3表达频率最高（91．8％），胃癌的B7－H3表达频率最低（58．0％）。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中，肾细胞癌的B7－H3表达频率最低，而卵巢癌的B7－H3表达频率最高（88．3％）。当所有癌症被包括在内时，B7－H3阳性的累积频率为59．5％（15877／26703）。

除了在癌细胞上高表达外，B7－H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管（TAV）上高表达，这种表达模式可能允许B7－H3靶向治疗甚至消除那些没有检测到B7－H3表达的癌细胞。

B7－H3的靶向治疗

目前，有超过90项临床试验已经或正在测试B7－H3靶向抗体、双抗、ADC以及CAR－T等免疫治疗策略的安全性和有效性。

B7－H3靶向放射免疫疗法

131I标记的单克隆抗体8H9（omburtamab，Y－mAbs）已用于转移性中枢神经系统神经母细胞瘤（NCT00089245）患者和促结缔组织增生性小圆细胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同样，在弥漫性脑桥胶质瘤（NCT01502917）中测试了124I标记的单克隆抗体8H9，同样耐受性良好。

特异性单抗与化疗药物结合

例如，MGC018（人源化B7－H3抗体偶联药物，具有可切割的连接子与多卡霉素有效载荷，MacroGenics）目前正在I／II期试验中（NCT03729596）。此外，DS7300a（Daiichi Sankyo）是另外一种ADC，由B7－H3特异性单抗与四拓扑异构酶I抑制剂偶联而成，目前正在进行I／II期试验（NCT04145622）。

Fc增强的单克隆抗体

在该治疗类别中，enoblituzumab（MGA271，MacroGenics）是一种完全人源化的单抗，含有一个Fc结构域，通过增加其与活化受体CD16A的结合并减少其与抑制受体CD32B的结合来增强其抗肿瘤功能，在两个I期试验中发现（NCT01391143，NCT02475213）具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab联合ipilimumab治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤（NCT02381314）的I期试验和评估新辅助enoblituzumab治疗前列腺癌（NCT02923180）的II期试验的结果尚待确定。

双特异性抗体

许多B7－H3双抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7－H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。例如，obrindamab（MGD009，MacroGenics），一种人源化的CD3xB7－H3－BsAb已在晚期B7－H3表达肿瘤（NCT02628535）中进行了试验，耐受性良好。

靶向CAR－T

已经进入临床阶段，目前正在2项针对胶质母细胞瘤（NCT04077866）和儿童胶质瘤（NCT04185038）的试验中进行评估。

靶向三特异性杀伤接合器（TriKEs）

TriKEs由3个不同特异性的单链抗体或2个单链抗体（CD16特异性和TA特异性）和一种细胞因子（如IL－15）组成。B7－H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生了B7－H3／CD16／IL－15三联体，在体外和小鼠试验中，针对头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷显著降低。

B7－H3的靶向药物

据公开资料统计，进入临床的B7－H3在研药物已达数十款，方向涉及单双抗、ADC、CAR－T细胞疗法等。

Omburtamab

Omburtamab是Y－Mabs公司开发的一款与放射性同位素连接，能够结合到肿瘤细胞表面B7－H3抗原的单克隆抗体。与系统（全身）给药相比，将治疗性液体辐射直接递送，可使药物直达肿瘤。2020年10月，Y－Mabs公布的关键101（NCT03275402）多中心研究结果显示：在入组并接受治疗的17例神经母细胞瘤患者中，中位随访26周，12个月总体生存（OS）率为78％；而历史对照组中，一年OS率大约为30％。2022年4月6日，Y－Mabs正式公司宣布向美国FDA提交BLA申请，适应症为儿童中枢神经系统／软脑膜转移的神经母细胞瘤；Omburtamab有望成为第一个针对中枢神经系统（CNS）／软脑膜转移的神经母细胞瘤患者的靶向疗法。EnoblituzumabEnoblituzumab是由MacroGenics采用独家Fc优化技术开发的一款经过免疫分子优化的、针对B7－H3靶点的全新单克隆抗体。在SITC 2018上公布的一项1期队列扩展研究的数据显示，Enoblituzumab联合PD－1抗体在头颈癌患者和非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 （ORR） 分别为33．3％和35．7％；PD－L1表达＜1％。

目前，该疗法正在进行临床2期研究，将enoblituzumab与retifanlimab（PD－1 抗体）或tebotelimab（PD－1＆LAG－3 双特异性DART?分子）联合用于复发或转移性头颈癌患者的一线治疗。

MGC－018

MGC－018是由MacroGenics开发的一款B7－H3 ADC药物，能够将DNA烷基化剂杜卡霉素（duocarmycin）递送到表达B7－H3的肿瘤细胞中，杜卡霉素破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡。

2021 ASCO年会上MacroGenics公布了MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。结果发现，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异，在4例患者中观察到PR。值得注意的是，这些患者在接受MGC018治疗前平均接受过4种不同疗法，包括化疗和新一代雄激素受体抑制剂（阿比特龙和恩扎卢胺）。DS－7300DS－7300是第一三共处于临床阶段开发的第四个ADC，采用了该公司专有的DXd技术，将人源化抗B7－H3单抗与拓扑异构酶I抑制剂通过四肽链接子偶联而成。

2021年9月，第一三共首次公布了DS－7300的临床试验数据，其1／2期临床数据显示，在70例晚期／不可切除或转移性实体瘤成人患者中，15例患者确认PR，另有32例患者病情稳定，该数据表明DS－7300在既往接受治疗的晚期实体瘤患者中临床疗效和总体耐受性良好。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax（ABBV－155）是艾伯维开发的一款B7－H3 ADC药物，其毒素载荷是促进细胞凋亡的BCL－XL抑制剂。Bcl－xL凋亡抑制剂是凋亡Bcl－2家族成员，其过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一，通过阻断Bcl－xL上B7－H3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。目前，该疗法正用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。BAT8009BAT8009是百奥泰自主研发靶向B7－H3的ADC，由重组人源化抗B7－H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过可剪切连接子连接而成。在体内外药理研究中，BAT8009都表现出高效的抗肿瘤活性，目前已获批临床。TAA－06TAA－06是博生吉生物自主开发的B7－H3 CAR－T细胞疗法，2022年4月11日，其临床试验申请获得NMPA受理。此前，2022年3月18日，FDA宣布授予该疗法孤儿药资格认定，3月26日，FDA又宣布授予该疗法罕见儿科疾病认定，用于治疗神经母细胞瘤。

小结

B7－H3在所有类型的癌症中高度表达，但在正常组织中的分布有限，因此是一个有效的安全靶点。目前，包括单抗、双抗、ADC、CAR－T等多种B7－H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试，并且展现出良好的应用前景，是一个非常有吸引力的靶点。

       原文标题 : 靶点说 | B7-H3