伊普利单抗（ipilimumab；IPI）是靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA－4）的阻断性抗体，在2011年首次被批准用于晚期黑色素瘤的治疗，并且也是首个与改善晚期黑素瘤总体生存率（OS）相关的治疗。Ipilimumab单药或与抗PD－1抗体联合都可提高黑色素瘤的总体生存率，然而，ipilimumab在患者中的最佳剂量和治疗机制仍不清楚，最合适的药物剂量和给药时间仍有争议。

根据ipilimumab首次获批的MDX010－20 III期临床试验，使用剂量为3mg／kg每三周1次，最多四次。尽管如此，最佳的剂量仍不清楚，因为几项ipilimumab为10mg／kg（IPI10）的II期研究也显示出良好的临床获益，5年生存率为18–28％。作为单药治疗，似乎IPI对OS和TRAEs发生率都有剂量关系，CA184－169 III期临床试验比较了IPI10与3mg／kg（IPI3），证实了这两种情况。在所有IPI10研究中，高等级TRAEs的发生率始终较高。

随着研究领域转向与抗PD－1抗体如nivolumab（NIVO）的联合治疗，IPI的最佳剂量变得更加复杂。在CheckMate－067 III期临床试验中，比较了IPI3＋NIVO 1mg／kg（NIVO1）的联合治疗与IPI3或NIVO 3mg／kg（NIVO3）单药之间的差异，尽管IPI3加NIVO的联合治疗获得了更好的OS和TFS，但伴随着高等级TRAEs的翻倍。为了探索低剂量IPI是否可以维持疗效但降低毒性，CheckMate 511的随机III期研究随后比较了IPI3＋NIVO1和IPI1＋NIVO3。经过三年的中位随访，两组在治疗后的OS和TFS几乎相同，然而IPI1表现出具有统计学意义的安全性改善。

此外，KEYNOTE－029是一项多部分的I／II期临床试验，研究pembrolizumab与不同剂量的IPI联合应用。其中，队列C为每6周一次IPI 50mg（IPI50），或每12周一次IPI 100mg（IPI100），共四剂，联合pembrolizumab。该项研究的看点在于，如果TRAEs发生率＜26％，则90％的置信区间，其明显低于PD1＋CTLA4抑制的40％的历史标准。在16个月的随访中，观察到IPI50的3－5级TRAE发生率为24％，IPI100为39％，IPI50达到了显著降低毒性的阈值。IPI50和IPI100的总有效率（ORR）分别为55％和61％，与以往的pembrolizumab单药治疗相比，两者均有显著性差异。

将KEYNOTE－029C与之前的文献相结合可以发现，在晚期黑色素瘤的一线治疗中，低剂量的IPI和抗PD1具有疗效，并有助于减轻毒性。

除此之外，新的数据表明，在抗PD－1抗体治疗进展后，将IPI与抗PD1抗体相结合比单独使用IPI有更大的获益，较低的IPI剂量就可能足以实现这一点。在对难治性黑色素瘤的标准剂量NIVO1＋IPI3组合使用的大型回顾性分析以及pembrolizumab＋IPI1的前瞻性II期研究中，观察到约30％的相似ORR，而IPI1显著降低了毒性。

这些观察结果提出了围绕IPI机制的重要问题以及对未来联合治疗的剂量考量。在小鼠中，抗CTLA－4的作用似乎主要是通过清除调节性T细胞（Treg）来实现的，但在临床上IPI尚未观察到这种现象。相反，现有数据表明，IPI可能增强CD8＋T细胞的肿瘤流入（可能来自肿瘤引流淋巴结），以及增强肿瘤微环境中IFN－γ相关免疫的可能机制，导致重新激活功能失调的原有T细胞。最近的Adapt－IT IPI－NIVO研究提示，可能只需要第一或第二剂量就可以驱动几乎所有的治疗效果。这些观察结果与T细胞肿瘤流入和恢复活力的机制一致。而清除Treg似乎是一个开放的剂量要求。

基于这一认识，目前，临床正在开发与IPI的不同的联合疗法以及下一代的抗CTLA－4的新方法。临床试验已经开始探索抗PD－1＋低剂量IPI方案联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的侵袭性黑色素瘤患者（NCT04655157）。Quavonlimab是一种抗CTLA－4的人源化单克隆IgG1抗体，具有与IPI相似的副作用，已在多个试验中显示出活性，并已进行剂量优化，以接近低剂量IPI。具有Fc工程化的抗CTLA4抗体，如AGEN1811，有可能增强T细胞激活的同时清除Treg。此外，还有许多PD－1xCTLA－4的双特异性抗体分子（如XmAb717、MGD019等）正在临床测试，包括探索针对PD1以外的检查点，如靶向CTLA－4和LAG3的双抗XmAb841。

当考察晚期黑色素瘤的全部数据时，针对IPI我们可以得到一些结论。首先，鉴于低剂量IPI加抗PD1更有效且耐受性更好， IPI单药在任何线的治疗中似乎难有作为。其次，应该避免将IPI与临床前和新出现的抗CTLA－4抗体混为一谈。鉴于抗CTLA－4的机制多种多样，从Treg清除到T细胞再活化等等，谨慎的做法是使用更多的特异性来描述正在研究的确切药物和机制。在临床开发中，在IPI无效的情况下，Treg消耗抗体可能仍然有效，反之亦然。然而，就目前而言，当涉及到IPI联合给药时，剂量少一点可能效果更好。

       原文标题 : 伊普利单抗的联合用药剂量探索