一项挑战淀粉样蛋白级联假说的新研究

2022-06-06 14:33

一项针对小鼠的新研究表明，在阿尔茨海默病中已知的充满碎片的斑块堆积之前，脑细胞在如何清除废物方面已经崩溃。

纽约大学朗格尼医学中心6月2日消息

几十年来，阿尔茨海默病研究领域一直认为，这种含有 β－淀粉样蛋白的斑块在细胞外形成，这是阿尔茨海默病中观察到的脑损伤的关键的第一步。由纽约大学医学院（NYU Grossman School of Medicine）和内森·克莱恩研究所（Nathan Kline Institute）的研究人员领导的这项新研究［1］挑战了这一观点，即所谓的淀粉样蛋白级联假说（amyloid cascade hypothesis）。

相反，最新的研究结果认为，阿尔茨海默病的神经元损伤特征，在这些线状淀粉样蛋白斑块完全形成并在大脑中聚集在一起之前就在细胞内扎根。

该研究于 6 月 2 日作为封面文章在线发表在《自然－神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，研究人员在培养出患阿尔茨海默病的小鼠身上观察到的功能障碍的根源，追踪到了脑细胞的溶酶体。它们是每个细胞内的小囊，充满了酸性酶，参与日常的分解、清除和回收日常细胞反应和疾病产生的代谢废物。研究人员指出，当细胞自然死亡时，溶酶体也是分解和处理细胞自身部分的关键。

研究于2022年6月2日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：24．884）杂志上

作为研究的一部分，研究人员追踪了当细胞在疾病中受伤时，完整的小鼠细胞溶酶体内的酸活性下降的情况。NYU Langone 和 Nathan Kline Institute 开发的成像测试（用于跟踪细胞废物的清除）表明，某些脑细胞溶酶体在与充满无法分解的废物的所谓自噬泡融合时变大。这些自噬泡还含有早期形式的 β－淀粉样蛋白。

结果，在受损最严重并注定要过早死亡的神经元中，自噬泡以“花状”模式聚集在一起，从细胞的外膜凸出并聚集在每个细胞的中心或细胞核周围。β－淀粉样蛋白的积累在细胞内形成细丝，这是阿尔茨海默病的另一个标志。事实上，研究人员观察到一些受损神经元内几乎完全形成了斑块。

如荧光显微镜所见，显示了阿尔茨海默病小鼠神经元中自噬泡的花状结构

“我们的研究结果首次将阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤归咎于脑细胞溶酶体内的问题，其中 β－淀粉样蛋白首先出现，”研究首席研究员 Ju－Hyun Lee 博士说。

Ju－Hyun Lee 博士

“以前，淀粉样蛋白级联假说主要将阿尔茨海默病中观察到的损害归因于淀粉样蛋白在脑细胞外积聚后发生的情况，而不是在之前和神经元之内的淀粉样蛋白积聚，”纽约大学精神病学系和 NYU Langone 的研究助理教授 Lee 说，他也是 Nathan Kline Institute 的研究科学家。

“这一新证据改变了我们对阿尔茨海默病如何进展的基本理解，它也解释了为什么这么多旨在去除淀粉样蛋白斑块的实验性疗法未能阻止疾病进展，因为在斑块完全在细胞外形成之前，脑细胞已经受损， ”研究高级研究员、医学博士 Ralph Nixon 博士说。

“我们的研究表明，未来的治疗应该集中在逆转溶酶体功能障碍和重新平衡大脑神经元内的酸水平，” NYU Langone 精神病学和细胞生物学系教授 Nixon 说，他也是 Nathan Kline Institute 失智症研究中心主任。

Ralph Nixon 教授

研究人员表示，他们已经在研究实验疗法来治疗他们研究中观察到的溶酶体问题。

NYU Langone 团队最近的一项研究［2］发表在 4 月的《科学进展》（Science Advances）上，研究将导致细胞废物处理问题的一个原因归咎于一种名为早老素－1（ PSEN1 ）的基因。人们早就知道该基因会导致阿尔茨海默病，但它在引起疾病中的额外作用（通过溶酶体功能障碍）现在才变得清晰。