从“K药”销量看PD-1/PD-L1药物发展趋势

2022-08-05 09:03

声明：本文为火石创造原创文章，欢迎个人转发分享，网站、公众号等转载需经授权。

摘要

PD－1药物的代表“K药”Keytruda的全球销量逐年走高，与修美乐的差距不断缩小，近一两年有赶超登顶之势，也反映出了PD－1／PD－L1药物的快速发展。作为免疫检查点抑制剂的一种，PD－1／PD－L1药物能有效增强免疫细胞活性，具有广谱抗癌的优异特性，所以近些年相关药企不断拓展其适应症和搭配的联合用药种类。而国内PD－1／PD－L1药物赛道越发拥挤，成功进入医保目录的国产品种与无法通过医保谈判的进口品种形成了明显的价格差异。激烈的竞争也促使国产品种积极出海，拓展海外市场。

盘点2021年全球药品销售排行榜，除去因新冠疫情流行而销量大增，高居一、三名的两款新冠疫苗产品外（辉瑞、Moderna），排在二、四名的依然是前几年稳定排行一、二名的神药修美乐（阿达木单抗，艾伯维）和“K药”可瑞达（Keytruda，帕博利珠单抗，默沙东）。其中修美乐作为治疗自身免疫疾病的药物，2002年获批上市，2021年登顶全球药品销售排行榜，并连续9年蝉联榜首。而“K药”作为PD－1抗体药物的代表，2014年获批上市后，销量快速增长，并超越同年稍早时间获批上市的“O药”Opdivo（纳武利尤单抗，BMS），成为全球药品销售排行榜的“榜眼”。

2019年，“K药”销量达到约111亿美元，落后第一名修美乐80多亿美元；2020年，“K药”销量增加到约144亿美元，落后第一名修美乐60多亿美元；而2021年， “K药”与修美乐销量之间的差距，已经进一步缩小到了30多亿美元。2023年随着修美乐的专利逐步到期和PD－1抗体药物的销量增长，“K药”很有可能反超成为全球最畅销药物。

再细数2021年的全球药品销售排行榜，除“K药”以172亿美元销量排名第四以外，其他的PD－1／PD－L1抗体药物也表现亮眼。其中，最早获批的PD－1药物“O药”Opdivo销量85亿美元，排名第十一（如果剔除2款新冠疫苗药物的影响，也可排进前十）。而第一款获批的PD－L1药物Tecentriq（阿替利珠单抗，罗氏），2021年销量也达到了36亿美元，并持续增长。这几款代表药物的销量表现，也进一步反映出了PD－1／PD－L1抗体药物近些年的火热发展。

而在国内，PD－1／PD－L1抗体药物作为创新生物药的代表类药物，同样表现优秀。恒瑞医药的PD－1产品卡瑞利珠单抗2020年和2021年年销量均超过40亿元人民币；信达生物的PD－1产品信迪利单抗2020年销量超过20亿元人民币，2021年销量接近30亿元人民币；百济神州的PD－1产品替雷利珠单抗2020年销量突破10元人民币，2021年达到约16亿元人民币，均为国产创新生物药中的大销量品种。

PD－1／PD－L1药物机制

为什么PD－1／PD－L1抗体药物近些年能取得这样的快速发展和销量增长呢？还需要从它们所治疗的疾病和药物机制说起。PD－1／PD－L1类药物的适应症主要是各类癌症，而世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）预估2020年全球新发癌症病例高达1929万例。面对如此大规模的新发病例数量，抗癌药物自然也就有了更大的用武之地。

再细看PD－1／PD－L1药物的机制。用通俗的话来解释一下，可以认为T细胞等免疫细胞在我们的身体里扮演类似于警察的角色，一旦发现有“歹徒”（如癌细胞等）出现，他们就会将其逮捕。但有些歹徒会释放烟雾弹，来蒙蔽警察的双眼，这时警察就识别不了他们，这就是癌细胞的免疫逃逸。

PD－1蛋白是免疫细胞上的一种免疫检查点，本身是起保护作用，用于防止免疫细胞过度激活，伤及自身，也就是所谓的“免疫刹车”。但癌细胞利用了免疫细胞的免疫检查点，用其表面的PD－L1蛋白与免疫细胞表面的PD－1蛋白相结合，抑制了人体免疫细胞的活性，从而逃脱了免疫系统的监视和杀伤，形成“免疫逃逸”。

那么如何解决这个问题呢？那就需要想办法阻断PD－1与PD－L1之间的结合，这也就是PD－1／PD－L1抗体药物的作用。PD－1药物能够与免疫细胞的PD－1蛋白结合，PD－L1药物能够与癌细胞的PD－L1蛋白结合，从而让PD－1无法与PD－L1结合，这就有效阻断了癌细胞对免疫细胞的“蒙蔽”，让免疫细胞得以保持活性，对癌细胞产生杀伤力。所以PD－1／PD－L1药物也归属于免疫检查点抑制剂药物一类。

PD－1／PD－L1药物发展趋势

（1）拓展适应症范围

从PD－1／PD－L1药物的机制可以看出，它们利用的是提高免疫细胞活性，用人体自身的免疫反应来杀灭癌细胞，所以在适应症上有较强的优势，并不是只针对某一种癌症病种，而是广谱抗癌。所以，拓展药品适应症范围，覆盖更多的癌症种类尤其是非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等大病种，是各类PD－1／PD－L1药物发展的主要趋势之一。

目前最具代表性也是销量最高的“K药”，在美国已获批的适应症种类已经覆盖近20个癌症种类，超过30项适应症，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等大癌种，这也是“K药”能在上市三年后反超直接竞争对手“O药”，并持续增长至170亿美元年销量的根本原因之一。

国内市场亦然，国产药物中，恒瑞医药和百济神州的PD－1产品获批适应症最多，均达到了8项，所以市场表现比较好。信达生物的PD－1产品虽然适应症数量略少，但覆盖了非小细胞肺癌、肝癌等大癌种，所以相对市场表现也比较好。

（2）拓展联合用药范围

尽管PD－1／PD－L1药物在抗癌药物中取得了很大的成功，但是并不是所有的患者都对PD－1／PD－L1抑制剂治疗有反应。鉴于PD－1／PD－L1单药治疗的一些临床局限性，越来越多的联合用药治疗出现了。大多数联合用药的指导原则是通过联合用药来提高PD－1阻断的功效，但是联合用药搭档的选择会影响疗效和副作用，到底如何做才是真正最佳的拍档呢？拓展联合用药范围，寻找更好的联合用药搭档也成了PD－1／PD－L1药物发展的趋势之一。

2022年2月，发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇报告分析了PD－1／PD－L1药物临床试验的最新情况：截至2021年12月，有超过5000项临床试验评估PD－1／PD－L1单抗药物，其中近4900项处于“活跃”状态，4062项在测试PD－1／PD－L1与其他IO疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法的联用，占了活跃项目的83％。由此可见各大药物公司在拓展PD－1／PD－L1联合用药方向上的努力程度。

（3）进入国家医保目录

着眼于国内PD－1／PD－L1药物的表现，是否纳入“医保”范围是绕不过去的重要影响因子。

2019年，信达生物的国产PD－1抑制剂信迪利单抗注射液率先纳入医保；2020国家医保目录则将恒瑞医药、百济神州、君实生物的三款国产PD－1单抗药物全部纳入。通过医保谈判，大幅降价进入医保目录，国产品种采用以价换量的方式，确实在进入医保目录后放量明显。并且与进口产品在价格上形成了比较明显的差异化竞争态势。随着后续几款新的国产PD－1／PD－L1药物逐步进入医保目录，国产品种之间的销售竞争会越发激烈。

而几款进口的PD－1／PD－L1药物，包括PD－1抑制剂“K药”、“O药”和PD－L1抑制剂“T药”、“I药”均还没有进入医保目录，甚至“K药”、“O药”均已经经历了三次医保谈判，但受制于其全球定价策略，无法达到医保谈判的降价要求，所以仍未能进入医保目录，也导致进口产品的国内市场销售表现远远逊色于其海外表现。

（4）国产品种出海

2022年7月22日，乐普生物普特利单抗注射液获国家药监局批准上市，这是国内获批的第14款PD－1／PD－L1产品，也是国内获批的第8款国产PD－1产品。可以看到，国内PD－1／PD－L1产品的赛道已经越来越拥挤了，“K药”、“O药”、“T药”、“I药”4大进口品种都在加速扩大其适应症范围，8款国产PD－1产品和2款国产PD－L1产品也是短兵相接，加强销售团队建设的同时也在尝试在适应症方面形成差异化竞争。

而海外市场尤其是欧美市场相对于目前国内市场来说，规模更大，定价更高，市场机会也会更多。所以，国内的各个品种也都在进行出海的尝试。其中既有与海外合作伙伴进行的“License－out”的授权合作，也有直接进行上市申请的。

例如信达生物和百济神州的均是和国际大厂合作。前者与礼来制药联手，主攻北美、欧洲及其他地区；后者则牵手诺华，进军北美、日本、欧盟以及其它六个欧洲国家。君实生物则与阿斯利康、Coherus分别达成合作，进一步推广特瑞普利单抗。恒瑞则是从与美国企业合作转战韩国。

另一边，信达、君实、百济神州、康方等已相继向FDA提交了PD－1抗体药物的BLA（生物制品执照申请），并将陆续迎接FDA的“审判”。2022年7月19日，诺华在2022年第二季度业绩报中表示，在获得美国食品药品监督管理局（FDA）反馈后，公司没有提交合作方百济神州PD－1替雷利珠单抗的非小细胞肺癌美国上市申请。而此前，信达生物搭档礼来出海，将其信迪利单抗针对NSCLC的适应症提交FDA审批，最终也被FDA拦在了美国市场之外。这被业界解读为国产创新药赴美出海难度升级的信号。国产创新药出海任重道远，我们还需要拭目以待。