研究人员利用果蝇来解释了阿尔茨海默病和一种基因变异之间以前无法解释的联系，揭示了它会导致神经元死亡。

美国科学促进会《EurekAlert》

2023年1月9日消息

由澳大利亚沃尔特和伊莉莎·霍尔研究所（Walter and Eliza Hall Institute，WEHI）领导的团队的发现揭示了阿尔茨海默病早期神经变性的可能原因，并为未来开发新的认知疾病治疗方法打开了大门。研究结果于近日发表在《科学报告》（Scientific Reports）杂志上。

研究于2022年12月14日发表在《Scientific Reports》（最新影响因子：4．996）杂志上

据信，全世界有超过 5，500 万人患有阿尔茨海默病或其他形式的失智症。在澳大利亚，多达 48．75 万人患有失智症。目前尚无治愈该病的方法，但早期干预有助于阻止疾病进展。

这项新的研究增强了我们对细胞死亡和质量控制通路如何参与神经变性的认识，并揭示了认知疾病早期干预的潜在靶点。

失智症研究的差距

线粒体 TOMM40 基因水平的增加与阿尔茨海默病之间存在着很强的基因联系，但这种现象背后的机制在很大程度上尚不清楚。

这种联系很难解开，因为这种基因与“阿尔茨海默病基因”（ApoE4）相邻，ApoE4 是迟发性阿尔茨海默病的最强预测因子。

但最近的研究表明，导致 TOMM40 过度生成的基因变异会导致脑萎缩，这与阿尔茨海默病基因无关。

第一作者 Agalya Periasamy 博士说，这一发现激起了团队的好奇心，促使他们研究 TOMM40 过多是如何导致潜在的阿尔茨海默病神经变性的。

左起：第一作者 Agalya Periasamy 博士和通讯作者 Jacqui Gulbis 博士

“如果我们能解开这个谜，我们也许能找到一种新的方法来干预这一过程，以防止神经元死亡，” Periasamy 博士说。

“目前，我们没有治疗阿尔茨海默病的好方法，我们迫切需要新的选择。”

“我们的研究为开发这种毁灭性疾病急需的治疗干预措施提供了一种可能的替代途径。”

果蝇模型

WEHI 和澳大利亚国立大学（Australian National University，ANU）的团队使用了一种常见的神经退行性疾病模型——果蝇，来探索 TOMM40 水平升高和阿尔茨海默病之间的潜在联系。

果蝇的眼睛含有一种叫做光感受器的细胞，这种细胞是专门的神经元，这使它们成为研究神经变性的理想细胞。

为了研究过量的 TOMM40 与神经变性之间的联系，研究小组对果蝇进行了基因工程改造，使其产生过多的 Tom40 蛋白质（TOMM40基因产生的蛋白质），并观察了效果。

他们发现，丰富这种蛋白质会导致视网膜中明显的细胞死亡，退化的数量与蛋白质的水平相对应。

在寻找眼部组织死亡的原因后，Perisamy 博士发现了一种被称为细胞凋亡的特定细胞死亡的证据，通常与正常的细胞更新和维持有关。

“我们在显微镜下观察了果蝇幼虫的眼睛，发现一种标记细胞凋亡激活的蛋白质增加，这种蛋白质在人类中被称为‘半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－3’（Caspase－3）。这证实了细胞凋亡是我们一直在寻找的缺失环节。”

显微镜下的一只果蝇幼虫眼——其内部的特化神经元被制造成过度表达发出红色荧光的Tom40蛋白

TOM蛋白复合物与细胞死亡

Tom40 是一个更大的蛋白质复合体“TOM”的一部分，它在线粒体上组装，其主要功能是输入必需的蛋白质。

研究小组调查了过量 Tom40 的影响，发现 TOM 复合体的形成被过度驱动。这打破了线粒体的平衡，激活了细胞凋亡。

首席研究员 Jacqui Gulbis 博士说：“虽然数据显示，细胞死亡的触发因素是 TOM 组装过多，但我们没有发现蛋白质输入与神经变性有关的证据。”

“我们的发现确定了一个进入细胞质量控制通路的新入口，可以靶向阻断 TOMM40 诱导的神经变性。

虽然这项研究仍处于早期阶段，但能够探索和挖掘与 TOMM40 相关的细胞凋亡和阿尔茨海默病之间的关系，为开发治疗认知疾病的新疗法奠定基础，将是令人兴奋的。

创立于1915年的沃尔特和伊莉莎·霍尔研究所

参考文献

Source：Walter and Eliza Hall Institute

Fruit flies help researchers decode genetic link to Alzheimer’s disease

Reference：

Periasamy， A．， Mitchell， N．， Zaytseva， O． et al． An increase in mitochondrial TOM activates apoptosis to drive retinal neurodegeneration． Sci Rep 12， 21634 （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41598－022－23280－z

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       原文标题 : 果蝇帮助研究人员破译阿尔茨海默病的基因联系