新的tau蛋白调节因子和神经变性疾病的治疗靶点被发现

2023-01-16 14:17

神经退行性疾病影响全世界数千万人，随着我们预期寿命的延长，预计未来几十年会有更多人受到影响。阿尔茨海默病等 tau 蛋白病是一类神经退行性疾病，涉及 tau 蛋白的病理性积累，最终导致脑细胞大量损失。

贝勒医学院

2023年1月6日消息

关于 tau 蛋白病潜在的发病机制几乎没有达成共识，目前还没有针对这些疾病的有效治疗方法。贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）和德州儿童医院（Texas Children＇s Hospital）的研究人员最近进行的一项研究现已确定了新的 tau 蛋白调节因子，它们可以作为阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病的可行且有效的治疗靶点。

这项激动人心的研究发表在《神经元》（Neuron）杂志上，由贝勒医学院分子和人类遗传学和神经科学教授教授、德州儿童医院 Jan 和 Dan Duncan 神经病学研究所 （Duncan NRI）创始主任 Huda Zoghbi 博士领导，并与Duncan NRI 的 Juan Botas 和 Zhandong Liu 博士进行了多学科合作。

研究于2023年1月6日发表在《Neuron》（最新影响因子：18．688）杂志上

跨物种筛选揭示了三个新的 tau 蛋白调节因子

研究人员的目标是进行公正的筛选，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。首先，Liu 实验室对已知的约 17，000 个人类基因进行了计算建模和预测分析，并生成了一个包含 6，600 个基因的纲要，这些基因被认为是“可药用的”——他们将其定义为那些功能域可以被化合物修饰的蛋白质。

“接下来，我们使用了一种涉及哺乳动物细胞和果蝇的跨物种方法来‘梳理’这个庞大的集合，以找到影响 tau 蛋白水平的基因，” Zoghbi 实验室助理教授、论文的主要作者 Ji－Yoen Kim 博士说。

在这两个筛选中，基因都使用 RNA 干扰技术下调，一小部分基因在基于细胞的筛选中被 CRISPR 技术靶向。

“我们在哺乳动物细胞和果蝇中进行平行功能丧失基因筛选的策略使我们能够选择在这两个物种中都表现出最高命中率的靶点，” BCM 助理教授兼该研究合著者 Ismael Al－Ramahi 博士说。

这种方法使他们获得了 11 个新的体内验证的 tau 蛋白调节因子。其中，三个靶点——泛素特异性蛋白酶 7 （USP 7）、RING 型 E3 泛素转移酶（RNF130）和 RING 型 E3 泛素转移酶（RN149）——汇聚在泛素蛋白降解通路上。“跨物种方法使我们找到了可靠的 tau 蛋白调节因子，其功能至关重要，可以在从果蝇到人类的进化过程中得到保护，” Al－Ramahi 补充道。

USP7、RNF130 和 RNF149 通过 CHIP／Hsp70 伴侣系统调节 tau 蛋白水平

所有组织内的大多数细胞内蛋白质都被泛素－蛋白酶体通路降解。这是一个复杂的、严格监管的过程，涉及几个离散和连续的步骤。泛素分子首先被激活并转移到载体蛋白上。多个泛素分子通过一组称为 E3 泛素连接酶的酶连接到蛋白质底物上。最后，泛素化底物被降解。

以前的研究表明泛素连接酶 CHIP（Hsc70 相互作用蛋白的 C 端）是 tau 蛋白转换的重要调节因子，也是选择性消除异常 tau 蛋白的关键因素。

有趣的是，在这项研究中，Duncan NRI 团队发现 USP7 通过保护 tau 蛋白免受 CHIP 介导的降解来稳定 tau 蛋白。他们还发现 RNF130 和 RNF149 降低了 tau 蛋白降解物（CHIP）的水平，并且它们的抑制增加了 CHIP，这反过来又降低了 tau 蛋白水平。为了测试这些靶点基因是否可以调节大脑中的 CHIP 和 tau 蛋白水平，研究小组关闭了它们在过度表达突变 tau 蛋白的成年小鼠中的表达。

“使用多西环素（Doxycycline）诱导系统关闭患有 tau 蛋白病的成年小鼠的 USP7、RNF130 或 RNF149 的表达会增加 CHIP 水平，并减少总的和磷酸化的 tau 蛋白，” Kim 博士说， “我们还看到 tau 蛋白病理学和神经炎症的其他明显迹象有所减少。最令人兴奋的是，这些小鼠在需要学习和记忆的任务中的表现与同龄正常小鼠一样好——这是一个强有力的指标，表明除了同时降低 tau 蛋白水平外，增加 CHIP 水平还可以改善这些小鼠的神经元和整体大脑功能。”

尽管这三种蛋白质以前从未相互联系过，但值得注意的是它们的功能集中在 CHIP 上，这突出了 CHIP 在维持 tau 蛋白水平受控方面的核心作用。

“虽然以前的研究使用反义寡核苷酸靶向人 tau mRNA，但我们合理地认为，鉴于预防失智的治疗可能最好在症状出现前阶段开始，并可能持续数十年，鉴定可被小分子药物抑制的 tau 蛋白调节因子将是值得的。” Zoghbi 博士说，“我们很高兴发现了三个降低 tau 蛋白水平的靶点，并显示出病理学以及学习和记忆方面的显著改善。这一发现为利用小分子抑制剂降低 tau 蛋白水平打开了令人兴奋的可能性，并有望预防阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病风险人群的记忆缺陷。”