研究人员发现了一种新的调节机制在导致阿尔茨海默病的遗传破坏中的作用。

德雷塞尔大学

3月14日消息

德雷塞尔大学（Drexel University）的研究人员在大脑中发现了一种新的调节机制，揭示了 Tip60 酶对于制造促进大脑健康功能的正确蛋白质至关重要，而它的故障可能是阿尔茨海默病发展的早期因素。他们的研究结果发表在《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）上[1]。

研究于2023年2月27日发表在《Journal of Neuroscience》（最新影响因子：6.709）杂志上

脑细胞在对环境刺激做出反应并记录新的记忆时不断地发生变化。这种复杂的大脑能力依赖于脑细胞产生同一蛋白质的不同功能变体的能力，这种能力被称为选择性 RNA 剪接（Alternative RNA splicing）。

最近的研究[2]报道了阿尔茨海默病患者大脑中基因的 RNA 剪接缺陷，这导致了剪接中断被认为是阿尔茨海默病的一个指标的结论。大脑中这些剪接中断的原因仍然未知，这阻碍了针对这一缺陷的治疗的发展。

该研究小组由博士生 Akanksha Bhatnagar 和教授 Felice Elefant 领导，她们是德雷塞尔大学艺术与科学学院的生物学研究人员，她们首次发现 Tip60 酶在与大脑中的特定 RNA 结合以控制它们的剪接过程中发挥的作用。

研究人员认为，这一功能尤为重要，因为这种 RNA 剪接最终会产生学习和记忆所需的蛋白质多样性，而 Tip60 结合的大多数 RNA 都是由与阿尔茨海默病进展相关的基因编码的。

2018 年，Elefant 实验室在德雷塞尔大学进行的一项研究表明，Tip60 酶的恢复使大脑中的酶达到平衡，并逆转了阿尔茨海默病模型的症状。在这项研究的基础上，Elefant、Bhatnagar 和她们的研究团队，发现 Tip60 不仅调节基因的激活以产生 RNA，它还调节 RNA 的剪接方式以产生不同的蛋白质变体，这已被证明有助于逆转阿尔茨海默病的症状。

“我们之前已经表明，Tip60 酶水平在阿尔茨海默病患者的大脑中被消耗，这种消耗导致一些基因失活。然而，有了这种新的 RNA  剪接功能，我们现在表明 Tip60 也不能与RNA结合，从而在大脑中进行适当的剪接，这可能会导致一些在阿尔茨海默病中观察到的剪接缺陷。”

研究人员发现，在阿尔茨海默病模型中恢复缺失的 Tip60，不仅可以挽救基因激活，而且还可以部分防止剪接中断，这表明 Tip60 酶可以作为药物靶点，保护阿尔茨海默病中出错的两个不同过程。

“ RNA 在基因的编码、解码、调节和表达中是必不可少的，” Akanksha Bhatnagar 说，“在阿尔茨海默病患者的大脑中，不仅 RNA 的产生被关闭，而且 RNA 组装生成蛋白质的方式也不正确。这是阿尔茨海默病之谜中的一个关键部分，为理解疾病原因打开了新的大门。”

德雷塞尔大学的 Elefant  实验室还探索了环境变化如何影响阿尔茨海默病。

Bhatnagar 说：“超过95%的阿尔茨海默病病例与父母没有明确的遗传联系，它们是由于外部因素或表观遗传而偶然出现的。我们想知道环境变化如何以及为什么会影响阿尔茨海默病，其中一种方式是通过我们研究的酶 Tip60。”

该团队表示，这些发现可能会为阿尔茨海默病的药物设计和治疗带来重要进展。

Bhatnagar 说：“如果我们能在缺陷发生之前找出被改变的基因，那么这些 RNA 变异就有可能作为生物标志物来早期识别阿尔茨海默病。”

创立于1891年的德雷塞尔大学

参考文献

Source：Drexel University

Solving the Alzheimer’s disease puzzle: One piece at a time

References：

[1].Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease

Akanksha Bhatnagar, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen M. Armour, Elizabeth A. Heller, Felice Elefant

Journal of Neuroscience 27 February 2023, JN-RM-2331-22; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2331-22.2023

[2]. Koch, L. Altered splicing in Alzheimer transcriptomes. Nat Rev Genet 19, 738–739 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0064-4

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       原文标题 : 解决阿尔茨海默病之谜：一次一块