科学家们写了一篇综述，讨论选择性剪接缺陷在主要神经退行性疾病中的作用的新研究和证据。他们还总结了针对这些疾病的基于 RNA 的治疗策略的最新进展。

加州大学河滨分校

6月20日消息

选择性剪接（Alternative splicing）是细胞产生许多不同变体的信使 RNA  （参与蛋白质合成的单链 RNA）的一种巧妙方式，在分子生物学中发挥着重要作用。选择性剪接领域进展迅速，是一个复杂的话题，科学文献已经非常广泛。

David Nikom是加州大学河滨分校（University of California – Riverside，UCR）神经科学研究生项目的学生，他的导师 Sika Zheng 是加州大学河滨分校医学院（UCR School of Medicine）的生物医学副教授和 RNA 生物学与医学中心的主任，他们在《自然-综述神经科学》（Nature Reviews Neuroscience）上写了一篇综述，讨论了选择性剪接缺陷在主要神经退行性疾病中作用的新兴研究和证据。他们还总结了靶向这些疾病的基于 RNA 的治疗策略的最新进展。

研究于2023年6月19日发表在《Nature Reviews Neuroscience》（最新影响因子：38.755）杂志上

他们认为，鉴于全球范围内神经退行性疾病的发病率不断增加，以及迫切需要新的治疗和管理方法，选择性剪接在神经退行性疾病中的主题尤其相关。他们认为，由于异常剪接失调常见于神经退行性疾病，因此理解 RNA 疗法的前景非常重要，也非常适合进行综述。

他们的综述题为“神经退行性疾病中的选择性剪接和 RNA 疗法的前景”（ Alternative splicing in neurodegenerative disease and the promise of RNA therapies），旨在为对该主题感兴趣的科学受众提供全面的、综合性的知识。它综合了全球许多实验室在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶失智等数十年研究中的知识和发现。这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）资助。

在接下来的问答环节中，Sika Zheng 和 David Nikom 将重点阐述这篇文章的要点。

该研究的两位作者David Nikom和Sika Zheng

问：什么是选择性剪接失调？

一旦一个基因的 DNA 被转录成前信使 RNA（即剪接前的 RNA），只有一小部分前信使 RNA 会形成最终的信使 RNA（mRNA），即编码蛋白质的转录物。选择性剪接是一个细胞可以选择哪些蛋白质编码部分包括在最终的 RNA 或蛋白质的过程。选择性剪接失调是当这个过程以某种方式出错时。细胞选择包含错误的蛋白质编码部分或排除一些正确的部分。这可能会导致产生的蛋白质出现各种问题：它可能比预期的要短，从而破坏其在细胞中的正常功能，或者可能导致蛋白质根本无法产生。

问：选择性剪接在分子生物学中发挥什么作用？

选择性剪接极大地扩展了单一基因所能合成的蛋白质的多样性。这一点很重要，因为多细胞生物会产生许多不同类型的细胞，这些细胞构成了它们身体的不同组织类型。但是每个细胞只有相同的遗传密码。为了产生复杂得令人眼花缭乱的多细胞生命，细胞依靠选择性剪接的灵活性来制造具有不同组织特异性和发育阶段特异性功能的相似蛋白大家族。例如，某些选择性剪接网络只在胚胎发育期间被激活，在生物体成熟时被关闭。

问：简单地说，它是如何促进广泛的神经退行性疾病的分子病理学的？

某些器官比其他器官更依赖选择性剪接来产生细胞多样性。我们不知道为什么，但大脑比身体的其他器官有更多的选择性剪接。科学家们推测，这可能是由于大脑独特的复杂性、快速进化，或者它所包含的细胞类型的非凡多样性。我们所知道的是，在神经系统疾病中，有很多大脑特异性的选择性剪接事件总是出错。这些疾病包括神经发育障碍，如自闭症谱系障碍，或神经退行性疾病，如阿尔茨海默病或 ALS。到目前为止，我们了解的最好的例子与 ALS 的异常选择性剪接有关。科学家发现，这些错误的剪接事件会导致异常蛋白的产生或正常蛋白的减少，最终影响神经元的健康和功能。伴有选择性剪接失调的其他一些神经退行性疾病包括额颞叶失智、帕金森病、家族性自主神经功能障碍、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症和杜氏肌营养不良。

问：选择性剪接在其他疾病中也有作用吗？

选择性剪接与约 15% 的人类遗传疾病和癌症有关。调节选择性剪接的成分中的突变是许多常见和罕见疾病的病因。强直性肌营养不良、骨髓增生异常综合征（骨髓癌）、视网膜变性疾病（如视网膜色素变性）和早衰症（罕见的早衰综合征）是剪接缺陷引起的疾病的突出例子。

问：您总结了靶向潜在剪接机制的基于 RNA 的治疗策略的最新进展。这些进展有哪些？ 

靶向潜在剪接机制治疗疾病的一个很好的例子是一种称为脊髓性肌萎缩症（SMA）的疾病，这是儿童和婴儿的主要遗传病。人类携带两个几乎相同的运动神经元生存（Survival Motor Neuron，SMN）基因拷贝：SMN1 和 SMN2，它们对所有动物细胞的生存都是必不可少的。SMA 患者存在 SMN1 缺失，SMN2 是患者 SMN 蛋白的唯一来源。SMN1 和 SMN2 的关键区别在于外显子 7 的剪接，外显子 7 是 SMN 基因内的一小段蛋白编码序列。与 SMN1 外显子 7 不同，SMN2 外显子 7 通常不包含在大多数组织中。由 SMN2 产生的外显子 7 跳过的转录物产生一种部分有功能且不稳定的蛋白质。首个获批的 SMA 治疗药物靶向 SMN2 前 mRNA，并与剪接机制接触的区域结合，从而去除外显子 7。这最终导致阻断外显子 7 的去除，并促进功能性 SMN 蛋白的形成。通过促进外显子 7 的剪接，该药物（Spinraza）增加了来自 SMN2 基因的细胞中的 SMN 表达，补偿 SMN1 的丢失，并防止了中枢神经系统细胞的丢失。

这个故事是剪接机制可以靶向治疗儿童致命疾病的典型例子。我们希望了解更多的剪接机制，并找到新的方法以它们为靶点治疗其他疾病。

一些最新的进展：

用于 tau 蛋白病（伴有异常 tau 蛋白沉积的神经退行性疾病）的剪接切换寡核苷酸（如 Spinraza），可以纠正大脑中致病亚型（tau- RNA 变异体）的平衡

靶向淀粉样蛋白的剪接寡核苷酸可减少阿尔茨海默病小鼠的脑斑块

剪接体介导的 RNA 反式剪接（SMaRT）——基因重编程系统，通过替换剪接位点上游或下游的整个编码序列来纠正异常剪接的 mRNA

靶向 RNA 的 CRISPR 方法可以逆转剪接缺陷，而不像传统基因疗法那样改变患者的基因组

创立于1907年的加州大学河滨分校

参考文献

Source：University of California - Riverside

What role does alternative splicing play in neurodegenerative disease?

Reference：

Nikom, D., Zheng, S. Alternative splicing in neurodegenerative disease and the promise of RNA therapies. Nat Rev Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41583-023-00717-6

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       原文标题 : 选择性剪接在神经退行性疾病中发挥什么作用？